Fase 2-studie van studie van tesevatinib bij proefpersonen met NSCLC en hersen- of leptomeningeale metastasen

Cohort A

Inclusiecriteria:

• Geschiedenis van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-mutatie of een EGFR-activerende mutatie die een klinische respons heeft gehad op erlotinib, afatinib of gefitinib bij de patiënt die werd ingeschreven
• Optreden of progressie van BM tijdens eerstelijnsbehandeling (erlotinib, afatinib of gefitinib) gedurende ten minste 14 dagen. Patiënten hebben mogelijk osimertinib (of andere middelen die de T790M EGFR-mutatie remmen) gekregen als tweedelijnsbehandeling. Als BM-progressie optreedt na osimertinib, komt de patiënt in aanmerking.
• Ten minste één meetbare BM volgens RECIST 1.1-criteria (≥ 10 mm in langste diameter). Doellaesies mogen geen stereotactische radiotherapie (SRS) hebben ondergaan. Als een proefpersoon eerder radiotherapie van de gehele hersenen (WBRT) heeft gehad, moet de progressie van elke meetbare BM-laesie ten minste 3 maanden na het einde van de WBRT zijn opgetreden. Proefpersonen met asymptomatische hersenmetastasen kunnen zijn ingeschreven zonder voorafgaande bestraling van de hersenen. Proefpersonen met minimaal symptomatische hersenmetastasen kunnen zijn ingeschreven zonder voorafgaande bestraling van de hersenen als zij naar het oordeel van de behandelend onderzoeker en naar het oordeel van een bestralingstherapeut of neurochirurgisch consulent geen onmiddellijke chirurgische ingreep of bestraling nodig hebben
• Proefpersonen in cohort A hebben mogelijk asymptomatische LM gedetecteerd door MRI. (Proefpersonen met symptomen of tekenen toegeschreven aan LM werden ingeschreven in cohort B, ongeacht of ze hersenmetastasen hebben of niet)
• Geen klinisch significante progressie buiten het CZS bij de meest recente behandeling met EGFR-remmers
• ECOG-score ≤ 2
• Geen voorgeschiedenis van een andere maligniteit in de 5 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie, behalve behandelde niet-melanome huidkanker of oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de cervix of stadium 1 of 2 kankers van andere plaatsen die chirurgisch zijn behandeld en niet zijn teruggekomen
• Adequate orgaan- en beenmergfuncties
• Serumkalium- en magnesiumspiegels boven de ondergrens van normaal
• Geen naast elkaar bestaande medische problemen van voldoende ernst om de naleving van de studie te beperken
• Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen en in staat om te voldoen aan het onderzoeksprotocol voor de duur van het onderzoek
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. menstruerende vrouwen) moeten een negatieve urinezwangerschapstest hebben gehad (positieve urinetests bevestigd door serumtest)

Uitsluitingscriteria:

• Eerste dag van dosering met tesevatinib minder dan 2 weken na de laatste behandeling van cytotoxische chemotherapie, biologische therapie of immunotherapie, en minder dan 6 weken voor nitrosourea en mitomycine C. Chirurgische procedures moeten ten minste 2 weken voor aanvang van de behandeling zijn uitgevoerd. studie behandeling. Proefpersonen moeten hersteld zijn van de omkeerbare effecten van eerdere longkankerbehandelingen, waaronder chirurgie en bestralingstherapie (uitgezonderd alopecia).
• Eerste dag van dosering met tesevatinib minder dan 4 weken na de laatste radiotherapie van de hersenen of het ruggenmerg/cauda equina
• Eerste dag van dosering met tesevatinib minder dan 2 weken na behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel
• De behandeling met erlotinib moet ten minste 3 dagen voor de eerste dosis tesevatinib zijn stopgezet en de behandeling met afatinib of een andere tyrosinekinaseremmer moet ten minste 3 dagen voor de eerste dosis tesevatinib zijn stopgezet
• Elke gelijktijdige therapie voor BM anders dan de gespecificeerde behandeling in deze studie
• Medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze het CYP3A4-iso-enzym matig of ernstig remmen of geneesmiddelen die CYP3A4-inductoren zijn (waaronder anti-epileptica zoals fenytoïne). Een stabiel regime (≥ 4 weken) van antidepressiva van de klasse van selectieve serotonine-opnameremmers (SSRI's) was toegestaan ​​(gebruikelijke SSRI's zijn onder meer escitalopramoxalaat, citalopram, fluvoxamine, paroxetine, sertraline en fluoxetine)
• Geneesmiddelen gebruiken die verband houden met torsades de pointes of waarvan bekend is dat ze het QTc(F)-interval matig of ernstig verlengen
• Bewijs van actieve hartziekte zoals een hartinfarct binnen de 3 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie; symptomatische coronaire insufficiëntie congestief hartfalen; matige of ernstige longfunctiestoornis
• Geschiedenis van torsades de pointes, ventriculaire tachycardie of fibrillatie, pathologische sinusbradycardie (< 50 bpm), hartblok (exclusief eerstegraads blok, alleen PR-interval) of congenitaal lang QT-syndroom. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van atriale aritmieën werden besproken met de medische monitor
• Had een actief infectieus proces
• Vrouwelijke proefpersoon zwanger of zogend
• Bekende contra-indicatie voor MRI, zoals pacemaker, granaatscherven of oculair vreemd lichaam
• Duidelijke verlenging van het QTc(F)-interval bij screening of baseline (QTc[F]-interval > 470 msec) met behulp van de Fridericia-correctiemethode voor hartslag
• Gastro-intestinale (GI) aandoening die de opname van geneesmiddelen verstoort
• Niet-kwaadaardige neurologische ziekte die de evaluatie van symptomen of tekenen van hersenmetastasen zou verstoren

Cohort B

Inclusiecriteria:

• Voorgeschiedenis van NSCLC met EGFR-mutatie (exon 19-deletie of L858R-mutatie) of, indien eerder behandeld, voorgeschiedenis van een activerende EGFR-mutatie die een klinische respons had op erlotinib, afatinib of gefitinib bij de proefpersoon die werd ingeschreven).
• Presentatie met LM bij eerste presentatie zonder voorafgaande systemische behandeling, of optreden of progressie van LM tijdens eerstelijnsbehandeling (ofwel erlotinib, afatinib of gefitinib) gedurende ten minste 14 dagen. Patiënten hebben mogelijk osimertinib (of andere middelen die de T790M EGFR-mutatie remmen) gekregen als tweedelijnsbehandeling. Als LM-progressie optrad na osimertinib, kwamen proefpersonen in aanmerking.
• Aanwezigheid van ten minste één CTCAE 4.03 symptoom/teken van ten minste Graad 1 toegeschreven door de onderzoeker aan LM

• Diagnose van LM door:

  1. Cytologisch bewijs in cerebrospinale vloeistof (CSF) monster van LM als gevolg van NSCLC, en/of
  2. Bevindingen over met gadolinium versterkte MRI
• Geen klinisch significante progressie buiten het CZS bij de meest recente behandeling met EGFR-remmers
• Gelijktijdige hersenmetastasen en eerder met bestraling behandelde hersenmetastasen waren toegestaan. (Proefpersonen met symptomen of tekenen die worden toegeschreven aan LM worden ingeschreven in cohort B, ongeacht of ze hersenmetastasen hebben of niet)
• ECOG-score ≤ 2
• Geen voorgeschiedenis van een andere maligniteit in de 5 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie, behalve behandelde niet-melanome huidkanker of oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de cervix of stadium 1 of 2 kankers van andere plaatsen die chirurgisch zijn behandeld en niet zijn teruggekomen
• Adequate orgaan- en beenmergfuncties
• Serumkalium- en magnesiumspiegels boven de ondergrens van normaal (LLN)
• Geen naast elkaar bestaande medische problemen van voldoende ernst om de naleving van de studie te beperken
• Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen en in staat om te voldoen aan het onderzoeksprotocol voor de duur van het onderzoek
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. menstruerende vrouwen) moeten een negatieve urinezwangerschapstest hebben gehad (positieve urinetests bevestigd door serumtest)

Uitsluitingscriteria:

• Eerste dag van dosering met tesevatinib minder dan 2 weken na de laatste behandeling van cytotoxische chemotherapie, biologische therapie of immunotherapie, en minder dan 6 weken voor nitrosourea en mitomycine C. Chirurgische procedures moeten ten minste 2 weken voor aanvang van de behandeling zijn uitgevoerd. studie behandeling. Proefpersonen moeten hersteld zijn van de omkeerbare effecten van eerdere longkankerbehandelingen, waaronder chirurgie en bestralingstherapie (uitgezonderd alopecia).
• Eerste dag van dosering met tesevatinib minder dan 4 weken na de laatste radiotherapie van de hersenen of het ruggenmerg/cauda equina
• Eerste dag van dosering met tesevatinib minder dan 2 weken na behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel
• De behandeling met erlotinib moet ten minste 3 dagen voor de eerste dosis tesevatinib zijn stopgezet en de behandeling met afatinib of een andere tyrosinekinaseremmer moet ten minste 3 dagen voor de eerste dosis tesevatinib zijn stopgezet
• Elke gelijktijdige therapie voor LM anders dan de gespecificeerde behandeling in deze studie
• Medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze het CYP3A4-iso-enzym matig of ernstig remmen of geneesmiddelen die CYP3A4-inductoren zijn (waaronder anti-epileptica zoals fenytoïne). Een stabiel regime (≥ 4 weken) van antidepressiva van de SSRI-klasse was toegestaan ​​(gebruikelijke SSRI's omvatten escitalopramoxalaat, citalopram, fluvoxamine, paroxetine, sertraline en fluoxetine)
• Geneesmiddelen gebruiken die verband houden met torsades de pointes of waarvan bekend is dat ze het QTc(F)-interval matig of ernstig verlengen
• Bewijs van actieve hartziekte zoals een hartinfarct binnen de 3 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie; symptomatische coronaire insufficiëntie congestief hartfalen; matige of ernstige longfunctiestoornis
• Geschiedenis van torsades de pointes, ventriculaire tachycardie of fibrillatie, pathologische sinusbradycardie (< 50 bpm), hartblok (exclusief eerstegraads blok, alleen PR-interval) of congenitaal lang QT-syndroom. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van atriale aritmieën werden besproken met de medische monitor.
• Heeft een actief infectieus proces
• Vrouwelijke proefpersoon zwanger of zogend
• Bekende contra-indicatie voor MRI, zoals pacemaker, granaatscherven of oculair vreemd lichaam
• Duidelijke verlenging van het QTc(F)-interval bij screening of baseline (QTc[F]-interval > 470 msec) met behulp van de Fridericia-correctiemethode voor hartslag
• GI-aandoening die de opname van geneesmiddelen zou verstoren
• Niet-kwaadaardige neurologische ziekte die de evaluatie van symptomen of tekenen van leptomeningeale metastasen zou verstoren

• Contra-indicaties voor lumbaalpunctie:

  1. Internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,5
  2. Bloedplaatjes < 50 × 10^9/L (Let op: bloedplaatjes moeten ≥100× 10^9/L zijn bij screening)
  3. Therapeutische antistollingsbehandeling die niet 24 uur kan worden volgehouden. Een lage dosis laagmoleculaire heparine voor profylaxe van diepe veneuze trombose (DVT) was toegestaan.
  4. CZS-laesies waarvan wordt aangenomen dat ze risico lopen op cerebrale hernia, myelocompressie of conus/cauda-compressie

Cohort C

Inclusiecriteria:

• NSCLC met EGFR-activerende mutatie
• Geen eerdere systemische behandeling voor NSCLC. Behandeling met systemische steroïden werd niet beschouwd als systemische behandeling voor NSCLC
• Geen eerdere bestralingstherapie van het CZS (hersenen of ruggenmerg)
• Ten minste één meetbare BM volgens RECIST 1.1-criteria (≥ 10 mm in langste diameter) bij een proefpersoon met asymptomatische of minimaal symptomatische hersenmetastasen die naar het oordeel van de behandelend onderzoeker en naar het oordeel van een radiotherapeut niet onmiddellijk chirurgisch of bestraald hoefde te worden therapie of neurochirurgisch consulent.
• Proefpersonen in cohort C hebben mogelijk asymptomatische LM gedetecteerd door MRI
• ECOG-score ≤ 2
• Geen voorgeschiedenis van een andere maligniteit in de 5 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie, behalve behandelde niet-melanome huidkanker of oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de cervix of stadium 1 of 2 kankers van andere plaatsen die chirurgisch zijn behandeld en niet zijn teruggekomen
• Adequate orgaan- en beenmergfuncties
• Serumkalium- en magnesiumspiegels boven de LLN
• Geen naast elkaar bestaande medische problemen van voldoende ernst om de naleving van de studie te beperken.
• Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen en in staat om te voldoen aan het onderzoeksprotocol voor de duur van het onderzoek
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. menstruerende vrouwen) moeten een negatieve urine-zwangerschapstest hebben gehad (positieve urinetests moeten worden bevestigd door serumtest)

Uitsluitingscriteria:

• Chirurgische procedures uitgevoerd minder dan 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Elke gelijktijdige therapie voor BM anders dan de gespecificeerde behandeling in deze studie
• Medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze het CYP3A4-iso-enzym matig of ernstig remmen of geneesmiddelen die CYP3A4-inductoren zijn (waaronder anti-epileptica zoals fenytoïne). Een stabiel regime (≥ 4 weken) van antidepressiva van de SSRI-klasse was toegestaan ​​(gebruikelijke SSRI's omvatten escitalopramoxalaat, citalopram, fluvoxamine, paroxetine, sertraline en fluoxetine)
• Geneesmiddelen gebruiken die verband houden met torsades de pointes of waarvan bekend is dat ze het QTc(F)-interval matig of ernstig verlengen
• Bewijs van actieve hartziekte zoals een hartinfarct binnen de 3 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie; symptomatische coronaire insufficiëntie congestief hartfalen; matige of ernstige longfunctiestoornis
• Geschiedenis van torsades de pointes, ventriculaire tachycardie of fibrillatie, pathologische sinusbradycardie (< 50 bpm), hartblok (exclusief eerstegraads blok, alleen PR-interval) of congenitaal lang QT-syndroom. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van atriale aritmieën werden besproken met de medische monitor
• Een actief infectieus proces
• Vrouwelijke proefpersoon zwanger of zogend
• Bekende contra-indicatie voor MRI, zoals pacemaker, granaatscherven of oculair vreemd lichaam
• Duidelijke verlenging van het QTc(F)-interval bij screening of Cyclus 1 Dag 1 (QTc[F]-interval > 470 msec) met behulp van de Fridericia-methode voor hartslagcorrectie
• GI-aandoening die de opname van geneesmiddelen verstoort
• Niet-kwaadaardige neurologische ziekte die de evaluatie van symptomen of tekenen van hersenmetastasen zou verstoren