Tesevatinib 在 NSCLC 和脑或软脑膜转移患者中的第 2 期研究

队列A

纳入标准：

• 具有表皮生长因子受体 (EGFR) 突变或 EGFR 激活突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 病史，该突变对入组患者的厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼有临床反应
• 在接受一线治疗（厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼）至少 14 天期间发生或进展 BM。 患者可能已接受奥希替尼（或其他抑制 T790M EGFR 突变的药物）作为二线治疗。 如果奥希替尼后发生 BM 进展，患者将符合条件。
• 根据 RECIST 1.1 标准（最长直径≥ 10 毫米）至少有一个可测量的 BM。 目标病灶不得接受立体定向放射治疗 (SRS)。 如果受试者之前接受过全脑放疗 (WBRT)，则任何可测量的 BM 病变的进展必须在 WBRT 结束后至少 3 个月发生。 无症状脑转移的受试者可能在没有事先对大脑进行放射治疗的情况下被纳入。 如果治疗研究者和放射治疗或神经外科顾问认为不需要立即进行手术或放射治疗，则症状轻微的脑转移受试者可能已经入组，而没有事先对大脑进行放射治疗
• 队列 A 中的受试者可能已通过 MRI 检测到无症状 LM。 （具有归因于 LM 的症状或体征的受试者被纳入队列 B，无论他们是否有脑转移）
• 在最近的 EGFR 抑制剂治疗中，CNS 以外没有临床上显着的进展
• ECOG 评分 ≤ 2
• 在进入研究之前的 5 年内没有其他恶性肿瘤的病史，除了治疗过的非黑色素瘤皮肤癌或浅表性膀胱癌或宫颈原位癌或其他部位的 1 期或 2 期癌症已经通过手术治疗且未复发
• 足够的器官和骨髓功能
• 血清钾和镁水平高于正常下限
• 没有严重程度足以限制研究依从性的并存医疗问题
• 愿意并能够签署书面知情同意书，并能够在研究期间遵守研究方案
• 有生育能力的妇女（即经期妇女）必须进行过尿妊娠试验阴性（通过血清试验确认的尿试验阳性）

排除标准：

• tevatinib 给药的第一天距离细胞毒性化学疗法、生物疗法或免疫疗法的最后一次治疗不到 2 周，亚硝基脲和丝裂霉素 C 不到 6 周。外科手术必须在开始前至少 2 周进行研究治疗。 受试者必须已经从先前肺癌治疗的可逆影响中恢复过来，包括手术和放射治疗（不包括脱发）。
• 脑或脊髓/马尾神经最后一次放射治疗后不到 4 周的第一天服用 tevatinib
• tevatinib 给药的第一天距离用另一种研究药物治疗不到 2 周
• 厄洛替尼治疗必须在首次给予 tevatinib 前至少 3 天停止，阿法替尼或其他酪氨酸激酶抑制剂治疗必须在首次给予 tevatinib 前至少 3 天停止
• 除本研究中指定的治疗外，任何 BM 的同步治疗
• 服用任何已知会中度或严重抑制 CYP3A4 同工酶的药物或任何 CYP3A4 诱导剂药物（包括苯妥英等抗癫痫药）。 允许选择性 5-羟色胺摄取抑制剂 (SSRI) 类抗抑郁药的稳定方案（≥ 4 周）（常见的 SSRI 包括草酸艾司西酞普兰、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和氟西汀）
• 服用任何与尖端扭转型室速有关或已知会中度或严重延长 QTc(F) 间期的药物
• 入组前3个月内有心肌梗死等活动性心脏病的证据；症状性冠状动脉功能不全充血性心力衰竭;中度或重度肺功能障碍
• 尖端扭转型室速、室性心动过速或颤动、病理性窦性心动过缓 (< 50 bpm)、心脏传导阻滞（不包括一度传导阻滞，仅为 PR 间期）或先天性长 QT 综合征的病史。 与医学监测员讨论了有房性心律失常病史的受试者
• 有活跃的感染过程
• 怀孕或哺乳期的女性受试者
• 已知的 MRI 禁忌症，如心脏起搏器、弹片或眼部异物
• 使用 Fridericia 心率校正方法，筛选或基线时 QTc(F) 间期显着延长（QTc[F] 间期 > 470 毫秒）
• 干扰药物吸收的胃肠道 (GI) 状况
• 会干扰脑转移症状或体征评估的非恶性神经系统疾病

队列B

纳入标准：

• 具有 EGFR 突变（外显子 19 缺失或 L858R 突变）的 NSCLC 病史，或者，如果先前接受过治疗，则在登记的受试者中具有对厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼具有临床反应的激活 EGFR 突变病史）。
• 初次就诊时出现 LM，且之前未接受全身治疗，或在接受一线治疗（厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼）至少 14 天后出现或进展 LM。 患者可能已接受奥希替尼（或其他抑制 T790M EGFR 突变的药物）作为二线治疗。 如果奥希替尼后出现 LM 进展，则受试者符合条件。
• 存在至少一种 CTCAE 4.03 症状/体征，至少由研究者归因于 1 级 LM

• LM 的诊断依据：

  1. 由于 NSCLC 和/或 LM 的脑脊液 (CSF) 样本中的细胞学证据
  2. 钆增强 MRI 的发现
• 在最近的 EGFR 抑制剂治疗中，CNS 以外没有临床上显着的进展
• 允许合并脑转移和先前接受过放射治疗的脑转移。 （具有归因于 LM 的症状或体征的受试者将被纳入队列 B，无论他们是否有脑转移）
• ECOG 评分 ≤ 2
• 在进入研究之前的 5 年内没有其他恶性肿瘤的病史，除了治疗过的非黑色素瘤皮肤癌或浅表性膀胱癌或宫颈原位癌或其他部位的 1 期或 2 期癌症已经通过手术治疗且未复发
• 足够的器官和骨髓功能
• 血清钾和镁水平高于正常下限 (LLN)
• 没有严重程度足以限制研究依从性的并存医疗问题
• 愿意并能够签署书面知情同意书，并能够在研究期间遵守研究方案
• 有生育能力的妇女（即经期妇女）必须进行过尿妊娠试验阴性（通过血清试验确认的尿试验阳性）

排除标准：

• tevatinib 给药的第一天距离细胞毒性化学疗法、生物疗法或免疫疗法的最后一次治疗不到 2 周，亚硝基脲和丝裂霉素 C 不到 6 周。外科手术必须在开始前至少 2 周进行研究治疗。 受试者必须已经从先前肺癌治疗的可逆影响中恢复过来，包括手术和放射治疗（不包括脱发）。
• 脑或脊髓/马尾神经最后一次放射治疗后不到 4 周的第一天服用 tevatinib
• tevatinib 给药的第一天距离用另一种研究药物治疗不到 2 周
• 厄洛替尼治疗必须在首次给予 tevatinib 前至少 3 天停止，阿法替尼或其他酪氨酸激酶抑制剂治疗必须在首次给予 tevatinib 前至少 3 天停止
• 除本研究中指定的治疗外，任何 LM 的同步治疗
• 服用任何已知会中度或严重抑制 CYP3A4 同工酶的药物或任何 CYP3A4 诱导剂药物（包括苯妥英等抗癫痫药）。 允许使用 SSRI 类抗抑郁药的稳定方案（≥ 4 周）（常见的 SSRI 包括草酸艾司西酞普兰、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和氟西汀）
• 服用任何与尖端扭转型室速有关或已知会中度或严重延长 QTc(F) 间期的药物
• 入组前3个月内有心肌梗死等活动性心脏病的证据；症状性冠状动脉功能不全充血性心力衰竭;中度或重度肺功能障碍
• 尖端扭转型室速、室性心动过速或颤动、病理性窦性心动过缓 (< 50 bpm)、心脏传导阻滞（不包括一度传导阻滞，仅为 PR 间期）或先天性长 QT 综合征的病史。 与医疗监测员讨论了有房性心律失常病史的受试者。
• 具有活跃的感染过程
• 怀孕或哺乳期的女性受试者
• 已知的 MRI 禁忌症，如心脏起搏器、弹片或眼部异物
• 使用 Fridericia 心率校正方法，筛选或基线时 QTc(F) 间期显着延长（QTc[F] 间期 > 470 毫秒）
• 会干扰药物吸收的胃肠道疾病
• 会干扰软脑膜转移症状或体征评估的非恶性神经系统疾病

• 腰椎穿刺的禁忌症：

  1. 国际标准化比值 (INR) > 1.5
  2. 血小板 < 50 × 10^9/L（注意筛选时要求血小板≥100×10^9/L）
  3. 不能坚持24小时的治疗性抗凝治疗。 允许给予用于深静脉血栓形成 (DVT) 预防的低剂量低分子量肝素。
  4. 被认为有脑疝、骨髓压迫或圆锥/尾部压迫风险的 CNS 病变

队列C

纳入标准：

• 具有 EGFR 激活突变的 NSCLC
• NSCLC 之前没有全身治疗。 全身性类固醇治疗不被认为是 NSCLC 的全身性治疗
• 之前没有对中枢神经系统（大脑或脊髓）进行放射治疗
• 根据 RECIST 1.1 标准（最长直径≥ 10 毫米）在无症状或症状轻微的脑转移受试者中至少有一个可测量的 BM，治疗研究者和放射治疗师认为不需要立即手术或放射治疗治疗或神经外科顾问。
• 队列 C 中的受试者可能已通过 MRI 检测到无症状 LM
• ECOG 评分 ≤ 2
• 在进入研究之前的 5 年内没有其他恶性肿瘤的病史，除了治疗过的非黑色素瘤皮肤癌或浅表性膀胱癌或宫颈原位癌或其他部位的 1 期或 2 期癌症已经通过手术治疗且未复发
• 足够的器官和骨髓功能
• 高于 LLN 的血清钾和镁水平
• 没有严重程度足以限制研究依从性的并存医疗问题。
• 愿意并能够签署书面知情同意书，并能够在研究期间遵守研究方案
• 有生育能力的妇女（即经期妇女）必须进行过尿妊娠试验阴性（尿液试验阳性需通过血清试验确认）

排除标准：

• 在研究治疗开始前不到 2 周进行的外科手术
• 除本研究中指定的治疗外，任何 BM 的同步治疗
• 服用任何已知会中度或严重抑制 CYP3A4 同工酶的药物或任何 CYP3A4 诱导剂药物（包括苯妥英等抗癫痫药）。 允许使用 SSRI 类抗抑郁药的稳定方案（≥ 4 周）（常见的 SSRI 包括草酸艾司西酞普兰、西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和氟西汀）
• 服用任何与尖端扭转型室速有关或已知会中度或严重延长 QTc(F) 间期的药物
• 入组前3个月内有心肌梗死等活动性心脏病的证据；症状性冠状动脉功能不全充血性心力衰竭;中度或重度肺功能障碍
• 尖端扭转型室速、室性心动过速或颤动、病理性窦性心动过缓 (< 50 bpm)、心脏传导阻滞（不包括一级传导阻滞，仅为 PR 间期）或先天性长 QT 综合征的病史。 与医学监测员讨论了有房性心律失常病史的受试者
• 活跃的感染过程
• 怀孕或哺乳期的女性受试者
• 已知的 MRI 禁忌症，如心脏起搏器、弹片或眼部异物
• 使用 Fridericia 心率校正方法，筛选或第 1 周期第 1 天时 QTc(F) 间期显着延长（QTc[F] 间期 > 470 毫秒）
• 胃肠道疾病干扰药物吸收
• 会干扰脑转移症状或体征评估的非恶性神经系统疾病