Исследование фазы 2 исследования тезеватиниба у субъектов с НМРЛ и метастазами в головной мозг или лептоменингеальные метастазы

Когорта А

Критерии включения:

• Наличие в анамнезе немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или мутацией, активирующей EGFR, которая имела клинический ответ на эрлотиниб, афатиниб или гефитиниб у включенного в исследование пациента.
• Возникновение или прогрессирование БМ на фоне терапии первой линии (эрлотиниб, афатиниб или гефитиниб) в течение как минимум 14 дней. Пациенты могли получать осимертиниб (или другие препараты, ингибирующие мутацию T790M EGFR) в качестве терапии второй линии. Если прогрессирование БМ происходит после осимертиниба, пациент будет соответствовать критериям.
• По крайней мере один измеримый BM по критериям RECIST 1.1 (≥ 10 мм в наибольшем диаметре). Целевые поражения не должны подвергаться стереотаксической лучевой терапии (SRS). Если субъект ранее проходил лучевую терапию всего мозга (WBRT), прогрессирование любого измеримого поражения BM должно произойти по крайней мере через 3 месяца после окончания WBRT. Субъекты с бессимптомными метастазами в головной мозг могли быть включены без предшествующей лучевой терапии головного мозга. Субъекты с минимально симптоматическими метастазами в головной мозг могут быть включены в исследование без предшествующей лучевой терапии головного мозга, если им не требуется немедленная хирургическая или лучевая терапия по мнению лечащего исследователя и по мнению консультанта по лучевой терапии или нейрохирурга.
• Субъекты в когорте А могли иметь бессимптомный лейомиома, обнаруженный с помощью МРТ. (Субъекты с симптомами или признаками, приписываемыми LM, были включены в когорту B, независимо от того, есть ли у них метастазы в головной мозг)
• Отсутствие клинически значимого прогрессирования за пределами ЦНС при самой последней терапии ингибиторами EGFR
• Оценка ECOG ≤ 2
• Отсутствие в анамнезе других злокачественных новообразований за 5 лет до включения в исследование, за исключением пролеченного немеланомного рака кожи или поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ шейки матки или рака 1 или 2 стадии других локализаций, которые лечились хирургическим путем и не рецидивировали
• Адекватные функции органов и костного мозга
• Уровни калия и магния в сыворотке выше нижней границы нормы
• Отсутствие сосуществующих медицинских проблем достаточной степени серьезности, чтобы ограничить соблюдение исследования.
• Желание и возможность подписать письменное информированное согласие и способность соблюдать протокол исследования на протяжении всего исследования
• Женщины детородного возраста (например, женщины с менструацией) должны иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность (положительный результат анализа мочи, подтвержденный анализом сыворотки).

Критерий исключения:

• Первый день приема тесеватиниба менее чем за 2 недели до последнего лечения цитотоксической химиотерапией, биологической терапией или иммунотерапией и менее чем за 6 недель для нитромочевины и митомицина С. Хирургические процедуры должны быть выполнены не менее чем за 2 недели до начала лечения. изучение лечения. Субъекты должны были оправиться от обратимых последствий предыдущего лечения рака легких, включая хирургическое вмешательство и лучевую терапию (за исключением алопеции).
• Первый день приема тесеватиниба менее чем через 4 недели после последней лучевой терапии головного или спинного мозга/конского хвоста
• Первый день приема тезеватиниба менее чем через 2 недели после лечения другим исследуемым препаратом
• Лечение эрлотинибом должно быть прекращено по крайней мере за 3 дня до приема первой дозы тесеватиниба, а лечение афатинибом или другим ингибитором тирозинкиназы должно быть прекращено по крайней мере за 3 дня до приема первой дозы тесеватиниба.
• Любая сопутствующая терапия БМ, кроме указанного лечения в этом исследовании.
• Прием любых лекарств, которые, как известно, умеренно или сильно ингибируют изофермент CYP3A4, или любых препаратов, которые являются индукторами CYP3A4 (включая противоэпилептические средства, такие как фенитоин). Разрешен стабильный режим (≥ 4 недель) антидепрессантов класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (распространенные СИОЗС включают оксалат эсциталопрама, циталопрам, флувоксамин, пароксетин, сертралин и флуоксетин)
• Прием любых препаратов, связанных с пируэтной желудочковой тахикардией или умеренно или сильно удлиняющих интервал QTc(F)
• Доказательства активного сердечного заболевания, такого как инфаркт миокарда, в течение 3 месяцев до включения в исследование; симптоматическая коронарная недостаточность застойная сердечная недостаточность; умеренная или тяжелая легочная дисфункция
• История torsades de pointes, желудочковой тахикардии или фибрилляции, патологической синусовой брадикардии (< 50 ударов в минуту), блокады сердца (исключая блокаду первой степени, только интервал PR) или врожденный синдром удлиненного интервала QT. Пациенты с предсердными аритмиями в анамнезе обсуждались с медицинским монитором.
• Был активный инфекционный процесс
• Субъект женского пола беременна или кормит грудью
• Известные противопоказания к МРТ, такие как кардиостимулятор, шрапнель или инородное тело в глазу
• Заметное удлинение интервала QTc(F) при скрининге или на исходном уровне (интервал QTc[F] > 470 мс) с использованием метода коррекции частоты сердечных сокращений Фридериции.
• Заболевания желудочно-кишечного тракта, препятствующие всасыванию лекарств
• Незлокачественное неврологическое заболевание, которое может помешать оценке симптомов или признаков метастазов в головной мозг

Когорта Б

Критерии включения:

• Немелкоклеточный рак легкого в анамнезе с мутацией EGFR (либо делеция экзона 19, либо мутация L858R) или, если ранее лечили, наличие в анамнезе активирующей мутации EGFR, которая имела клинический ответ на эрлотиниб, афатиниб или гефитиниб у включенного в исследование субъекта).
• Наличие лейомиомы при первичном обращении без предшествующего системного лечения или появление или прогрессирование лейомиомы во время лечения первой линии (эрлотиниб, афатиниб или гефитиниб) в течение не менее 14 дней. Пациенты могли получать осимертиниб (или другие препараты, ингибирующие мутацию T790M EGFR) в качестве терапии второй линии. Если после осимертиниба происходило прогрессирование лейомиосаркомы, субъекты подходили для исследования.
• Наличие по крайней мере одного симптома/признака CTCAE 4.03 как минимум 1-й степени тяжести, приписываемого исследователем лейомиосаркоме.

• Диагностика ЛМ по:

  1. Цитологическое подтверждение в образце спинномозговой жидкости (ЦСЖ) лейомиомы вследствие НМРЛ и/или
  2. Результаты МРТ с контрастированием гадолинием
• Отсутствие клинически значимого прогрессирования за пределами ЦНС при самой последней терапии ингибиторами EGFR
• Допускались сопутствующие метастазы в головной мозг и метастазы в головной мозг, ранее леченные лучевой терапией. (Субъекты с симптомами или признаками, относящимися к лейомиоме, будут зачислены в когорту B, независимо от того, есть ли у них метастазы в головной мозг)
• Оценка ECOG ≤ 2
• Отсутствие в анамнезе других злокачественных новообразований за 5 лет до включения в исследование, за исключением пролеченного немеланомного рака кожи или поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ шейки матки или рака 1 или 2 стадии других локализаций, которые лечились хирургическим путем и не рецидивировали
• Адекватные функции органов и костного мозга
• Уровни калия и магния в сыворотке выше нижней границы нормы (LLN)
• Отсутствие сосуществующих медицинских проблем достаточной степени серьезности, чтобы ограничить соблюдение исследования.
• Желание и возможность подписать письменное информированное согласие и способность соблюдать протокол исследования на протяжении всего исследования
• Женщины детородного возраста (например, женщины с менструацией) должны иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность (положительный результат анализа мочи, подтвержденный анализом сыворотки).

Критерий исключения:

• Первый день приема тесеватиниба менее чем за 2 недели до последнего лечения цитотоксической химиотерапией, биологической терапией или иммунотерапией и менее чем за 6 недель для нитромочевины и митомицина С. Хирургические процедуры должны быть выполнены не менее чем за 2 недели до начала лечения. изучение лечения. Субъекты должны были оправиться от обратимых последствий предыдущего лечения рака легких, включая хирургическое вмешательство и лучевую терапию (за исключением алопеции).
• Первый день приема тесеватиниба менее чем через 4 недели после последней лучевой терапии головного или спинного мозга/конского хвоста
• Первый день приема тезеватиниба менее чем через 2 недели после лечения другим исследуемым препаратом
• Лечение эрлотинибом должно быть прекращено по крайней мере за 3 дня до приема первой дозы тесеватиниба, а лечение афатинибом или другим ингибитором тирозинкиназы должно быть прекращено по крайней мере за 3 дня до приема первой дозы тесеватиниба.
• Любая сопутствующая терапия лейомиомы, отличная от указанной в этом исследовании.
• Прием любых лекарств, которые, как известно, умеренно или сильно ингибируют изофермент CYP3A4, или любых препаратов, которые являются индукторами CYP3A4 (включая противоэпилептические средства, такие как фенитоин). Разрешен стабильный режим (≥ 4 недель) антидепрессантов класса СИОЗС (распространенные СИОЗС включают оксалат эсциталопрама, циталопрам, флувоксамин, пароксетин, сертралин и флуоксетин)
• Прием любых препаратов, связанных с пируэтной желудочковой тахикардией или умеренно или сильно удлиняющих интервал QTc(F)
• Доказательства активного сердечного заболевания, такого как инфаркт миокарда, в течение 3 месяцев до включения в исследование; симптоматическая коронарная недостаточность застойная сердечная недостаточность; умеренная или тяжелая легочная дисфункция
• История torsades de pointes, желудочковой тахикардии или фибрилляции, патологической синусовой брадикардии (< 50 ударов в минуту), блокады сердца (исключая блокаду первой степени, только интервал PR) или врожденный синдром удлиненного интервала QT. Субъекты с предсердными аритмиями в анамнезе обсуждались с медицинским монитором.
• Имеет активный инфекционный процесс
• Субъект женского пола беременна или кормит грудью
• Известные противопоказания к МРТ, такие как кардиостимулятор, шрапнель или инородное тело в глазу
• Заметное удлинение интервала QTc(F) при скрининге или на исходном уровне (интервал QTc[F] > 470 мс) с использованием метода коррекции частоты сердечных сокращений Фридериции.
• Состояние ЖКТ, препятствующее всасыванию препарата
• Незлокачественное неврологическое заболевание, которое может помешать оценке симптомов или признаков лептоменингеальных метастазов

• Противопоказания к люмбальной пункции:

  1. Международный нормализованный коэффициент (МНО) > 1,5
  2. Тромбоциты < 50 × 10 ^ 9 / л (обратите внимание, что тромбоциты должны быть ≥ 100 × 10 ^ 9 / л при скрининге)
  3. Терапевтическое антикоагулянтное лечение, которое нельзя проводить в течение 24 часов. Для профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ) разрешалось назначать низкие дозы низкомолекулярного гепарина.
  4. Поражения ЦНС, которые считаются подверженными риску грыжи головного мозга, миелокомпрессии или компрессии конуса/кауда

Когорта С

Критерии включения:

• НМРЛ с активирующей мутацией EGFR
• Отсутствие предшествующего системного лечения НМРЛ. Лечение системными стероидами не считалось системным лечением НМРЛ.
• Отсутствие предшествующей лучевой терапии ЦНС (головной или спинной мозг)
• По крайней мере один измеримый BM по критериям RECIST 1.1 (≥ 10 мм в наибольшем диаметре) у субъекта с бессимптомными или минимально симптоматическими метастазами в головной мозг, который не нуждался в немедленной хирургической или лучевой терапии по мнению лечащего исследователя и по мнению радиационного терапии или нейрохирургического консультанта.
• Субъекты в когорте C могли иметь бессимптомный лейомиома, обнаруженный с помощью МРТ.
• Оценка ECOG ≤ 2
• Отсутствие в анамнезе других злокачественных новообразований за 5 лет до включения в исследование, за исключением пролеченного немеланомного рака кожи или поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ шейки матки или рака 1 или 2 стадии других локализаций, которые лечились хирургическим путем и не рецидивировали
• Адекватные функции органов и костного мозга
• Уровни калия и магния в сыворотке выше НГН
• Отсутствие сопутствующих медицинских проблем достаточной серьезности, чтобы ограничить соблюдение исследования.
• Желание и возможность подписать письменное информированное согласие и способность соблюдать протокол исследования на протяжении всего исследования
• Женщины детородного возраста (например, женщины с менструацией) должны иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность (положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден анализом сыворотки).

Критерий исключения:

• Хирургические процедуры, выполненные менее чем за 2 недели до начала исследуемого лечения
• Любая сопутствующая терапия БМ, кроме указанного лечения в этом исследовании.
• Прием любых лекарств, которые, как известно, умеренно или сильно ингибируют изофермент CYP3A4, или любых препаратов, которые являются индукторами CYP3A4 (включая противоэпилептические средства, такие как фенитоин). Разрешен стабильный режим (≥ 4 недель) антидепрессантов класса СИОЗС (распространенные СИОЗС включают оксалат эсциталопрама, циталопрам, флувоксамин, пароксетин, сертралин и флуоксетин)
• Прием любых препаратов, связанных с пируэтной желудочковой тахикардией или умеренно или сильно удлиняющих интервал QTc(F)
• Доказательства активного сердечного заболевания, такого как инфаркт миокарда, в течение 3 месяцев до включения в исследование; симптоматическая коронарная недостаточность застойная сердечная недостаточность; умеренная или тяжелая легочная дисфункция
• История torsades de pointes, желудочковой тахикардии или фибрилляции, патологической синусовой брадикардии (< 50 ударов в минуту), блокады сердца (исключая блокаду первой степени, только интервал PR) или врожденный синдром удлиненного интервала QT. Пациенты с предсердными аритмиями в анамнезе обсуждались с медицинским монитором.
• Активный инфекционный процесс
• Субъект женского пола беременна или кормит грудью
• Известные противопоказания к МРТ, такие как кардиостимулятор, шрапнель или инородное тело в глазу
• Заметное удлинение интервала QTc(F) при скрининге или 1-м цикле в 1-й день (интервал QTc[F] > 470 мс) с использованием метода коррекции частоты сердечных сокращений Фридериции.
• Состояние ЖКТ, препятствующее всасыванию лекарств
• Незлокачественное неврологическое заболевание, которое может помешать оценке симптомов или признаков метастазов в головной мозг