NSCLCおよび脳または軟髄膜転移を有する被験者におけるテセバチニブの研究の第2相研究

コホートA

包含基準:

• -上皮成長因子受容体（EGFR）変異またはEGFR活性化変異を伴う非小細胞肺癌（NSCLC）の病歴で、登録されている患者のエルロチニブ、アファチニブ、またはゲフィチニブに対して臨床反応があった
• -一次治療（エルロチニブ、アファチニブ、またはゲフィチニブのいずれか）を受けている間のBMの発生または進行 少なくとも14日間。 患者は、二次治療としてオシメルチニブ（または T790M EGFR 変異を阻害する他の薬剤）を受けている可能性があります。 オシメルチニブ後に BM 進行が発生した場合、患者は適格となります。
• -RECIST 1.1基準による測定可能な少なくとも1つのBM（最長直径が10 mm以上）。 標的病変は、定位放射線治療 (SRS) を受けていてはなりません。 被験者が以前に全脳放射線療法（WBRT）を受けた場合、測定可能なBM病変の進行は、WBRTの終了後少なくとも3か月後に発生している必要があります。 無症候性の脳転移のある被験者は、脳への事前の放射線療法なしで登録されている可能性があります。 最小限の症候性脳転移を有する被験者は、治療する治験責任医師の意見および放射線療法または脳神経外科コンサルタントの意見で、即時の外科手術または放射線療法を必要としない場合、脳への事前の放射線療法なしで登録された可能性があります。
• コホート A の被験者は、無症候性 LM が MRI で検出された可能性があります。 （LMに起因する症状または徴候のある被験者は、脳転移の有無にかかわらずコホートBに登録されました）
• 最新の EGFR 阻害剤療法で、CNS 以外で臨床的に有意な進行がない
• ECOGスコア≦2
• -研究に参加する前の5年間に別の悪性腫瘍の病歴がない、ただし、治療された非黒色腫皮膚がんまたは表在性膀胱がんまたは子宮頸部の上皮内がんまたはステージ1または2のがんを除く 外科的に治療され、再発していない
• 十分な臓器および骨髄機能
• 正常の下限を超える血清カリウムおよびマグネシウムレベル
• -研究へのコンプライアンスを制限するのに十分な重大度の共存する医学的問題はありません
• -書面によるインフォームドコンセントに署名する意思と能力があり、調査期間中の調査プロトコルを順守できる
• 出産の可能性のある女性（すなわち、月経中の女性）は、陰性の尿妊娠検査を受けていなければなりません（血清検査によって確認された陽性の尿検査）

除外基準:

• -細胞毒性化学療法、生物学的療法、または免疫療法の最後の治療から2週間未満、およびニトロソウレアおよびマイトマイシンCの場合は6週間未満のテセバチニブによる投与の初日。治療を研究します。 被験者は、手術や放射線療法（脱毛症を除く）を含む以前の肺がん治療の可逆的影響から回復している必要があります。
• -脳または脊髄/馬尾の最後の放射線療法から4週間未満のテセバチニブの投与の初日
• -別の治験薬による治療から2週間未満のテセバチニブによる投与の初日
• -エルロチニブによる治療は、テセバチニブの初回投与の少なくとも3日前に中止されている必要があり、アファチニブまたは他のチロシンキナーゼ阻害剤による治療は、テセバチニブの初回投与の少なくとも3日前に中止されている必要があります
• -この研究で指定された治療以外のBMの同時治療
• CYP3A4 アイソザイムを中程度または重度に阻害することが知られている薬、または CYP3A4 誘導物質である薬 (フェニトインなどの抗てんかん薬を含む) を服用している。 選択的セロトニン取り込み阻害薬（SSRI）クラスの抗うつ薬の安定したレジメン（4週間以上）が許可されました（一般的なSSRIには、シュウ酸エスシタロプラム、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、およびフルオキセチンが含まれます）。
• torsades de pointesに関連する薬、またはQTc（F）間隔を中程度または重度に延長することが知られている薬を服用している
• -研究登録前の3か月以内の心筋梗塞などの活動性心臓病の証拠;症候性冠状動脈不全うっ血性心不全;中程度または重度の肺機能障害
• -torsades de pointes、心室頻脈または細動、病的洞性徐脈（< 50 bpm）、心臓ブロック（PR間隔のみである第1度ブロックを除く）、または先天性QT延長症候群の病歴。 心房性不整脈の病歴のある被験者は、医療モニターと話し合った
• 活発な感染プロセスがあった
• 妊娠中または授乳中の女性被験者
• -心臓ペースメーカー、榴散弾、または眼の異物など、MRIに対する既知の禁忌
• -スクリーニングまたはベースラインでのQTc（F）間隔の著しい延長（QTc[F]間隔> 470ミリ秒） 心拍数の補正のフリデリシア法を使用
• 薬物吸収を妨げる胃腸（GI）の状態
• -脳転移の症状または徴候の評価を妨げる非悪性神経疾患

コホートB

包含基準:

• -EGFR変異（エクソン19欠失またはL858R変異のいずれか）を伴うNSCLCの病歴、または以前に治療された場合、登録されている被験者のエルロチニブ、アファチニブ、またはゲフィチニブに対する臨床反応を示した活性化EGFR変異の病歴）。
• -以前の全身治療のない最初のプレゼンテーションでのLMのプレゼンテーション、または少なくとも14日間の第一選択療法（エルロチニブ、アファチニブ、またはゲフィチニブのいずれか）を受けている間のLMの発生または進行。 患者は、二次治療としてオシメルチニブ（または T790M EGFR 変異を阻害する他の薬剤）を受けている可能性があります。 オシメルチニブ後に LM 進行が発生した場合、被験者は適格でした。
• -少なくとも1つのCTCAE 4.03症状/少なくともグレード1の徴候の存在 研究者によってLMに起因する

• 以下によるLMの診断：

  1. NSCLCによるLMの脳脊髄液（CSF）サンプルにおける細胞学的証拠、および/または
  2. ガドリニウム造影MRIの所見
• 最新の EGFR 阻害剤療法で、CNS 以外で臨床的に有意な進行がない
• 付随する脳転移および以前に放射線療法で治療された脳転移は許可されました。 （LMに起因する症状または徴候のある被験者は、脳転移の有無にかかわらずコホートBに登録されます）
• ECOGスコア≦2
• -研究に参加する前の5年間に別の悪性腫瘍の病歴がない、ただし、治療された非黒色腫皮膚がんまたは表在性膀胱がんまたは子宮頸部の上皮内がんまたはステージ1または2のがんを除きます 外科的に治療され、再発していない他の部位のがん
• 十分な臓器および骨髄機能
• 血清カリウムおよびマグネシウム値が正常下限を超えている（LLN）
• -研究へのコンプライアンスを制限するのに十分な重大度の共存する医学的問題はありません
• -書面によるインフォームドコンセントに署名する意思と能力があり、調査期間中の調査プロトコルを順守できる
• 出産の可能性のある女性（すなわち、月経中の女性）は、陰性の尿妊娠検査を受けていなければなりません（血清検査によって確認された陽性の尿検査）

除外基準:

• -細胞毒性化学療法、生物学的療法、または免疫療法の最後の治療から2週間未満、およびニトロソウレアおよびマイトマイシンCの場合は6週間未満のテセバチニブによる投与の初日。治療を研究します。 被験者は、手術や放射線療法（脱毛症を除く）を含む以前の肺がん治療の可逆的影響から回復している必要があります。
• -脳または脊髄/馬尾の最後の放射線療法から4週間未満のテセバチニブの投与の初日
• -別の治験薬による治療から2週間未満のテセバチニブによる投与の初日
• -エルロチニブによる治療は、テセバチニブの初回投与の少なくとも3日前に中止されている必要があり、アファチニブまたは他のチロシンキナーゼ阻害剤による治療は、テセバチニブの初回投与の少なくとも3日前に中止されている必要があります
• -この研究で指定された治療以外のLMの同時治療
• CYP3A4 アイソザイムを中程度または重度に阻害することが知られている薬、または CYP3A4 誘導物質である薬 (フェニトインなどの抗てんかん薬を含む) を服用している。 SSRI クラスの抗うつ薬の安定したレジメン (4 週間以上) が許可された (一般的な SSRI にはシュウ酸エスシタロプラム、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、およびフルオキセチンが含まれる)
• torsades de pointesに関連する薬、またはQTc（F）間隔を中程度または重度に延長することが知られている薬を服用している
• -研究登録前の3か月以内の心筋梗塞などの活動性心臓病の証拠;症候性冠状動脈不全うっ血性心不全;中程度または重度の肺機能障害
• -torsades de pointes、心室頻脈または細動、病的洞性徐脈（< 50 bpm）、心臓ブロック（PR間隔のみである第1度ブロックを除く）、または先天性QT延長症候群の病歴。 心房性不整脈の病歴のある被験者は、医療モニターと話し合った。
• アクティブな感染プロセスがあります
• 妊娠中または授乳中の女性被験者
• -心臓ペースメーカー、榴散弾、または眼の異物など、MRIに対する既知の禁忌
• -スクリーニングまたはベースラインでのQTc（F）間隔の著しい延長（QTc[F]間隔> 470ミリ秒） 心拍数の補正のフリデリシア法を使用
• -薬物吸収を妨げる消化管状態
• -軟髄膜転移の症状または徴候の評価を妨げる非悪性神経疾患

• 腰椎穿刺の禁忌：

  1. 国際正規化比率 (INR) > 1.5
  2. -血小板<50×10^9 / L（スクリーニング時に血小板が100×10^9 / L以上である必要があることに注意してください）
  3. 24時間我慢できない抗凝固療法。 深部静脈血栓症 (DVT) 予防のための低用量低分子量ヘパリンの投与は許可されました。
  4. 脳ヘルニア、骨髄圧迫、または円錐尾部圧迫のリスクがあると考えられる中枢神経系病変

コホートC

包含基準:

• EGFR活性化変異を伴うNSCLC
• -NSCLCに対する以前の全身治療はありません。 全身ステロイドによる治療は、NSCLCの全身治療とはみなされなかった
• 中枢神経系（脳または脊髄）への以前の放射線療法なし
• -RECIST 1.1基準による少なくとも1つの測定可能なBM（最長直径が10 mm以上） 無症候性または最小限の症状の脳転移を有する被験者で、治療する研究者の意見および放射線の意見で、直ちに外科的または放射線療法を必要としなかった治療または脳神経外科コンサルタント。
• コホート C の被験者は、無症候性 LM が MRI で検出された可能性がある
• ECOGスコア≦2
• -研究に参加する前の5年間に別の悪性腫瘍の病歴がない、ただし、治療された非黒色腫皮膚がんまたは表在性膀胱がんまたは子宮頸部の上皮内がんまたはステージ1または2のがんを除く 外科的に治療され、再発していない
• 十分な臓器および骨髄機能
• LLNを超える血清カリウムおよびマグネシウムレベル
• -研究へのコンプライアンスを制限するのに十分な重大度の共存する医学的問題はありません。
• -書面によるインフォームドコンセントに署名する意思と能力があり、調査期間中の調査プロトコルを順守できる
• -出産の可能性のある女性（つまり、月経中の女性）は、陰性の尿妊娠検査を受けていなければなりません（陽性の尿検査は血清検査によって確認されます）

除外基準:

• -研究治療の開始前に2週間以内に行われた外科的処置
• -この研究で指定された治療以外のBMの同時治療
• CYP3A4 アイソザイムを中程度または重度に阻害することが知られている薬、または CYP3A4 誘導物質である薬 (フェニトインなどの抗てんかん薬を含む) を服用している。 SSRI クラスの抗うつ薬の安定したレジメン (4 週間以上) が許可された (一般的な SSRI にはシュウ酸エスシタロプラム、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、およびフルオキセチンが含まれる)
• torsades de pointesに関連する薬、またはQTc（F）間隔を中程度または重度に延長することが知られている薬を服用している
• -研究登録前の3か月以内の心筋梗塞などの活動性心臓病の証拠;症候性冠状動脈不全うっ血性心不全;中程度または重度の肺機能障害
• -torsades de pointes、心室頻脈または細動、病的洞性徐脈（< 50 bpm）、心臓ブロック（PR間隔のみである第1度ブロックを除く）、または先天性QT延長症候群の病歴。 心房性不整脈の病歴のある被験者は、医療モニターと話し合った
• 活発な感染プロセス
• 妊娠中または授乳中の女性被験者
• -心臓ペースメーカー、榴散弾、または眼の異物など、MRIに対する既知の禁忌
• -スクリーニングまたはサイクル1の1日目のQTc（F）間隔の顕著な延長（QTc[F]間隔> 470ミリ秒） 心拍数の補正のフリデリシア法を使用
• 薬物吸収を妨げる消化管状態
• -脳転移の症状または徴候の評価を妨げる非悪性神経疾患