Estudio de fase 2 del estudio de tesevatinib en sujetos con NSCLC y metástasis cerebrales o leptomeníngeas

Cohorte A

Criterios de inclusión:

• Antecedentes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o una mutación activadora de EGFR que ha tenido una respuesta clínica a erlotinib, afatinib o gefitinib en el paciente que se inscribe
• Aparición o progresión de BM durante el tratamiento de primera línea (ya sea erlotinib, afatinib o gefitinib) durante al menos 14 días. Los pacientes pueden haber recibido osimertinib (u otros agentes que inhiben la mutación T790M EGFR) como terapia de segunda línea. Si la progresión de la BM ocurre después de osimertinib, el paciente será elegible.
• Al menos una MB medible según los criterios RECIST 1.1 (≥ 10 mm en el diámetro más largo). Las lesiones diana no deben haber recibido radioterapia estereotáctica (SRS). Si un sujeto recibió radioterapia total del cerebro (WBRT) previa, la progresión de cualquier lesión de BM medible debe haber ocurrido al menos 3 meses después del final de la WBRT. Los sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas pueden haberse inscrito sin radioterapia previa al cerebro. Los sujetos con metástasis cerebrales mínimamente sintomáticas pueden haberse inscrito sin radioterapia previa en el cerebro si no requieren cirugía o radioterapia inmediata según la opinión del investigador tratante y la opinión de un especialista en radioterapia o neurocirugía.
• Los sujetos de la cohorte A pueden haber tenido LM asintomático detectado por resonancia magnética. (Los sujetos con síntomas o signos atribuidos a LM se inscribieron en la Cohorte B, tuvieran o no metástasis cerebrales)
• Sin progresión clínicamente significativa fuera del SNC en la terapia más reciente con inhibidores de EGFR
• Puntuación ECOG ≤ 2
• Sin antecedentes de otra neoplasia maligna en los 5 años anteriores al ingreso al estudio, excepto cáncer de piel no melanoma tratado o cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ del cuello uterino o cánceres en estadio 1 o 2 de otros sitios que han sido tratados quirúrgicamente y no han recidivado
• Funciones adecuadas de órganos y médula ósea.
• Niveles séricos de potasio y magnesio por encima del límite inferior de lo normal
• Sin problemas médicos coexistentes de suficiente gravedad para limitar el cumplimiento del estudio
• Dispuesto y capaz de firmar un consentimiento informado por escrito y capaz de cumplir con el protocolo del estudio durante la duración del estudio
• Las mujeres en edad fértil (es decir, mujeres que menstrúan) deben haber tenido una prueba de embarazo en orina negativa (pruebas de orina positivas confirmadas por prueba de suero)

Criterio de exclusión:

• Primer día de dosificación con tesevatinib menos de 2 semanas desde el último tratamiento de quimioterapia citotóxica, terapia biológica o inmunoterapia, y menos de 6 semanas para nitrosoureas y mitomicina C. Los procedimientos quirúrgicos deben haberse realizado al menos 2 semanas antes del inicio de la tratamiento de estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de los efectos reversibles de tratamientos previos contra el cáncer de pulmón, incluida la cirugía y la radioterapia (excluyendo la alopecia).
• Primer día de dosificación con tesevatinib menos de 4 semanas desde la última radioterapia del cerebro o la médula espinal/cauda equina
• Primer día de dosificación con tesevatinib menos de 2 semanas desde el tratamiento con otro agente en investigación
• El tratamiento con erlotinib se debe haber interrumpido al menos 3 días antes de la primera dosis de tesevatinib y el tratamiento con afatinib u otro inhibidor de la tirosina quinasa se debe haber interrumpido al menos 3 días antes de la primera dosis de tesevatinib
• Cualquier terapia concurrente para BM que no sea el tratamiento especificado en este estudio
• Tomar cualquier medicamento que se sepa que inhibe moderada o gravemente la isoenzima CYP3A4 o cualquier fármaco que sea inductor de CYP3A4 (incluidos los agentes antiepilépticos como la fenitoína). Se permitió un régimen estable (≥ 4 semanas) de antidepresivos de la clase de inhibidores selectivos de la captación de serotonina (ISRS) (los ISRS comunes incluyen oxalato de escitalopram, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y fluoxetina)
• Tomar cualquier medicamento asociado con torsades de pointes o que se sabe que prolonga moderada o severamente el intervalo QTc (F)
• Evidencia de enfermedad cardíaca activa, como infarto de miocardio, dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio; insuficiencia coronaria sintomática insuficiencia cardíaca congestiva; disfunción pulmonar moderada o grave
• Antecedentes de torsades de pointes, taquicardia o fibrilación ventricular, bradicardia sinusal patológica (< 50 lpm), bloqueo cardíaco (excluido el bloqueo de primer grado, siendo solo el intervalo PR) o síndrome de QT largo congénito. Los sujetos con antecedentes de arritmias auriculares fueron discutidos con el monitor médico
• Tuvo un proceso infeccioso activo
• Sujeto femenino embarazada o lactante
• Contraindicación conocida para la resonancia magnética, como marcapasos cardíaco, metralla o cuerpo extraño ocular
• Marcada prolongación del intervalo QTc(F) en la selección o al inicio (intervalo QTc[F] > 470 ms) utilizando el método Fridericia de corrección de la frecuencia cardíaca
• Afección gastrointestinal (GI) que interfiere con la absorción del fármaco
• Enfermedad neurológica no maligna que podría interferir con la evaluación de síntomas o signos de metástasis cerebrales

Cohorte B

Criterios de inclusión:

• Antecedentes de NSCLC con mutación de EGFR (ya sea deleción del exón 19 o mutación L858R) o, si se trató previamente, antecedentes de una mutación de EGFR activadora que tuvo una respuesta clínica a erlotinib, afatinib o gefitinib en el sujeto que se inscribió).
• Presentación con LM en la presentación inicial sin tratamiento sistémico previo, o aparición o progresión de LM mientras recibe terapia de primera línea (ya sea erlotinib, afatinib o gefitinib) durante al menos 14 días. Los pacientes pueden haber recibido osimertinib (u otros agentes que inhiben la mutación T790M EGFR) como terapia de segunda línea. Si la progresión de LM ocurría después de osimertinib, los sujetos eran elegibles.
• Presencia de al menos un síntoma/signo CTCAE 4.03 de al menos Grado 1 atribuido por el investigador a LM

• Diagnóstico de LM por:

  1. Evidencia citológica en muestra de líquido cefalorraquídeo (LCR) de LM debido a NSCLC, y/o
  2. Hallazgos en resonancia magnética realzada con gadolinio
• Sin progresión clínicamente significativa fuera del SNC en la terapia más reciente con inhibidores de EGFR
• Se permitieron metástasis cerebrales concomitantes y metástasis cerebrales previamente tratadas con radioterapia. (Los sujetos con síntomas o signos atribuidos a LM se inscribirán en la Cohorte B, tengan o no metástasis cerebrales)
• Puntuación ECOG ≤ 2
• Sin antecedentes de otra neoplasia maligna en los 5 años anteriores al ingreso al estudio, excepto cáncer de piel no melanoma tratado o cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ del cuello uterino o cánceres en estadio 1 o 2 de otros sitios que han sido tratados quirúrgicamente y no han recidivado
• Funciones adecuadas de órganos y médula ósea.
• Niveles séricos de potasio y magnesio por encima del límite inferior normal (LLN)
• Sin problemas médicos coexistentes de suficiente gravedad para limitar el cumplimiento del estudio
• Dispuesto y capaz de firmar un consentimiento informado por escrito y capaz de cumplir con el protocolo del estudio durante la duración del estudio
• Las mujeres en edad fértil (es decir, mujeres que menstrúan) deben haber tenido una prueba de embarazo en orina negativa (pruebas de orina positivas confirmadas por prueba de suero)

Criterio de exclusión:

• Primer día de dosificación con tesevatinib menos de 2 semanas desde el último tratamiento de quimioterapia citotóxica, terapia biológica o inmunoterapia, y menos de 6 semanas para nitrosoureas y mitomicina C. Los procedimientos quirúrgicos deben haberse realizado al menos 2 semanas antes del inicio de la tratamiento de estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de los efectos reversibles de tratamientos previos contra el cáncer de pulmón, incluida la cirugía y la radioterapia (excluyendo la alopecia).
• Primer día de dosificación con tesevatinib menos de 4 semanas desde la última radioterapia del cerebro o la médula espinal/cauda equina
• Primer día de dosificación con tesevatinib menos de 2 semanas desde el tratamiento con otro agente en investigación
• El tratamiento con erlotinib se debe haber interrumpido al menos 3 días antes de la primera dosis de tesevatinib y el tratamiento con afatinib u otro inhibidor de la tirosina quinasa se debe haber interrumpido al menos 3 días antes de la primera dosis de tesevatinib
• Cualquier terapia concurrente para LM que no sea el tratamiento especificado en este estudio
• Tomar cualquier medicamento que se sepa que inhibe moderada o gravemente la isoenzima CYP3A4 o cualquier fármaco que sea inductor de CYP3A4 (incluidos los agentes antiepilépticos como la fenitoína). Se permitió un régimen estable (≥ 4 semanas) de antidepresivos de la clase ISRS (los ISRS comunes incluyen oxalato de escitalopram, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y fluoxetina)
• Tomar cualquier medicamento asociado con torsades de pointes o que se sabe que prolonga moderada o severamente el intervalo QTc (F)
• Evidencia de enfermedad cardíaca activa, como infarto de miocardio, dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio; insuficiencia coronaria sintomática insuficiencia cardíaca congestiva; disfunción pulmonar moderada o grave
• Antecedentes de torsades de pointes, taquicardia o fibrilación ventricular, bradicardia sinusal patológica (< 50 lpm), bloqueo cardíaco (excluido el bloqueo de primer grado, siendo solo el intervalo PR) o síndrome de QT largo congénito. Los sujetos con antecedentes de arritmias auriculares fueron discutidos con el monitor médico.
• Tiene un proceso infeccioso activo.
• Sujeto femenino embarazada o lactante
• Contraindicación conocida para la resonancia magnética, como marcapasos cardíaco, metralla o cuerpo extraño ocular
• Marcada prolongación del intervalo QTc(F) en la selección o al inicio (intervalo QTc[F] > 470 ms) utilizando el método Fridericia de corrección de la frecuencia cardíaca
• Condición GI que podría interferir con la absorción de fármacos
• Enfermedad neurológica no maligna que podría interferir con la evaluación de síntomas o signos de metástasis leptomeníngea

• Contraindicaciones de la punción lumbar:

  1. Razón Internacional Normalizada (INR) > 1.5
  2. Plaquetas < 50 × 10^9/L (Tenga en cuenta que se requiere que las plaquetas sean ≥100 × 10^9/L en la selección)
  3. Tratamiento anticoagulante terapéutico que no se puede mantener durante 24 horas. Se permitió la administración de dosis bajas de heparina de bajo peso molecular para la profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP).
  4. Lesiones del SNC que se consideran en riesgo de hernia cerebral, mielocompresión o compresión del cono/cauda

Cohorte C

Criterios de inclusión:

• NSCLC con mutación activadora de EGFR
• Sin tratamiento sistémico previo para NSCLC. El tratamiento con esteroides sistémicos no se consideró tratamiento sistémico para NSCLC
• Sin radioterapia previa al SNC (cerebro o médula espinal)
• Al menos una BM medible según los criterios RECIST 1.1 (≥ 10 mm en el diámetro más largo) en un sujeto con metástasis cerebrales asintomáticas o mínimamente sintomáticas que no requirieron cirugía o radioterapia inmediata según la opinión del investigador tratante y según la opinión de un especialista en radiación. terapeuta o consultor neuroquirúrgico.
• Los sujetos de la cohorte C pueden haber tenido LM asintomático detectado por resonancia magnética
• Puntuación ECOG ≤ 2
• Sin antecedentes de otra neoplasia maligna en los 5 años anteriores al ingreso al estudio, excepto cáncer de piel no melanoma tratado o cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ del cuello uterino o cánceres en estadio 1 o 2 de otros sitios que han sido tratados quirúrgicamente y no han recidivado
• Funciones adecuadas de órganos y médula ósea.
• Niveles séricos de potasio y magnesio por encima del LIN
• Sin problemas médicos coexistentes de suficiente gravedad como para limitar el cumplimiento del estudio.
• Dispuesto y capaz de firmar un consentimiento informado por escrito y capaz de cumplir con el protocolo del estudio durante la duración del estudio
• Las mujeres en edad fértil (es decir, las mujeres que menstrúan) deben haber tenido una prueba de embarazo en orina negativa (las pruebas de orina positivas deben confirmarse mediante una prueba de suero)

Criterio de exclusión:

• Procedimientos quirúrgicos realizados menos de 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio
• Cualquier terapia concurrente para BM que no sea el tratamiento especificado en este estudio
• Tomar cualquier medicamento que se sepa que inhibe moderada o gravemente la isoenzima CYP3A4 o cualquier fármaco que sea inductor de CYP3A4 (incluidos los agentes antiepilépticos como la fenitoína). Se permitió un régimen estable (≥ 4 semanas) de antidepresivos de la clase ISRS (los ISRS comunes incluyen oxalato de escitalopram, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y fluoxetina)
• Tomar cualquier medicamento asociado con torsades de pointes o que se sabe que prolonga moderada o severamente el intervalo QTc (F)
• Evidencia de enfermedad cardíaca activa, como infarto de miocardio, dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio; insuficiencia coronaria sintomática insuficiencia cardíaca congestiva; disfunción pulmonar moderada o grave
• Antecedentes de torsades de pointes, taquicardia o fibrilación ventricular, bradicardia sinusal patológica (< 50 lpm), bloqueo cardíaco (excluido el bloqueo de primer grado, siendo solo el intervalo PR) o síndrome de QT largo congénito. Los sujetos con antecedentes de arritmias auriculares fueron discutidos con el monitor médico
• Un proceso infeccioso activo
• Sujeto femenino embarazada o lactante
• Contraindicación conocida para la resonancia magnética, como marcapasos cardíaco, metralla o cuerpo extraño ocular
• Marcada prolongación del intervalo QTc(F) en la selección o el Día 1 del Ciclo 1 (intervalo QTc[F] > 470 mseg) utilizando el método Fridericia de corrección de la frecuencia cardíaca
• Condición GI que interfiere con la absorción del fármaco
• Enfermedad neurológica no maligna que podría interferir con la evaluación de síntomas o signos de metástasis cerebrales