Phase-2-Studie zu Tesevatinib bei Patienten mit NSCLC und Hirn- oder Leptomeningealmetastasen

Kohorte A

Einschlusskriterien:

• Vorgeschichte von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) oder einer EGFR-aktivierenden Mutation, die bei dem aufgenommenen Patienten klinisch auf Erlotinib, Afatinib oder Gefitinib ansprach
• Auftreten oder Progression von BM während einer Erstlinientherapie (entweder Erlotinib, Afatinib oder Gefitinib) für mindestens 14 Tage. Die Patienten haben möglicherweise Osimertinib (oder andere Wirkstoffe, die die T790M-EGFR-Mutation hemmen) als Zweitlinientherapie erhalten. Wenn nach Osimertinib eine KM-Progression auftritt, kommt der Patient in Frage.
• Mindestens ein messbarer BM nach RECIST 1.1-Kriterien (≥ 10 mm längster Durchmesser). Zielläsionen dürfen keine stereotaktische Strahlentherapie (SRS) erhalten haben. Wenn ein Proband zuvor eine Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT) hatte, muss eine Progression einer messbaren BM-Läsion mindestens 3 Monate nach dem Ende der WBRT aufgetreten sein. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen wurden möglicherweise ohne vorherige Bestrahlung des Gehirns aufgenommen. Patienten mit minimal symptomatischen Hirnmetastasen wurden möglicherweise ohne vorherige Strahlentherapie des Gehirns aufgenommen, wenn sie nach Meinung des behandelnden Prüfarztes und nach Meinung eines Beraters für Strahlentherapie oder Neurochirurgie keine sofortige Operation oder Strahlentherapie benötigen
• Bei Probanden in Kohorte A wurde möglicherweise eine asymptomatische LM im MRT festgestellt. (Probanden mit Symptomen oder Anzeichen, die LM zugeschrieben werden, wurden in Kohorte B aufgenommen, unabhängig davon, ob sie Hirnmetastasen haben oder nicht)
• Keine klinisch signifikante Progression außerhalb des ZNS unter der letzten EGFR-Hemmer-Therapie
• ECOG-Score ≤ 2
• Keine Vorgeschichte einer anderen Malignität in den 5 Jahren vor Studieneintritt, außer behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder oberflächlichem Blasenkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder Krebs im Stadium 1 oder 2 an anderen Stellen, die chirurgisch behandelt wurden und nicht wieder aufgetreten sind
• Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktionen
• Kalium- und Magnesiumspiegel im Serum über der unteren Normgrenze
• Keine gleichzeitig bestehenden medizinischen Probleme von ausreichender Schwere, um die Einhaltung der Studie einzuschränken
• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen und das Studienprotokoll für die Dauer der Studie einzuhalten
• Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. menstruierende Frauen) müssen einen negativen Urin-Schwangerschaftstest gehabt haben (positive Urintests bestätigt durch Serumtest)

Ausschlusskriterien:

• Erster Tag der Einnahme von Tesevatinib weniger als 2 Wochen nach der letzten Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie, biologischer Therapie oder Immuntherapie und weniger als 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C. Chirurgische Eingriffe müssen mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung durchgeführt worden sein Studienbehandlung. Die Probanden müssen sich von den reversiblen Wirkungen früherer Lungenkrebsbehandlungen erholt haben, einschließlich Operation und Strahlentherapie (außer Alopezie).
• Erster Tag der Tesevatinib-Dosierung weniger als 4 Wochen nach der letzten Strahlentherapie des Gehirns oder des Rückenmarks/der Cauda equina
• Erster Tag der Einnahme von Tesevatinib weniger als 2 Wochen nach der Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat
• Die Behandlung mit Erlotinib muss mindestens 3 Tage vor der ersten Tesevatinib-Dosis und die Behandlung mit Afatinib oder einem anderen Tyrosinkinase-Hemmer muss mindestens 3 Tage vor der ersten Tesevatinib-Dosis abgebrochen worden sein
• Jede gleichzeitige Behandlung von BM mit Ausnahme der in dieser Studie angegebenen Behandlung
• Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das CYP3A4-Isoenzym mäßig oder stark hemmen, oder von Medikamenten, die CYP3A4-Induktoren sind (einschließlich Antiepileptika wie Phenytoin). Eine stabile Therapie (≥ 4 Wochen) mit Antidepressiva der Klasse der selektiven Serotonin-Aufnahme-Hemmer (SSRI) war zulässig (gebräuchliche SSRIs umfassen Escitalopramoxalat, Citalopram, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin und Fluoxetin).
• Einnahme von Medikamenten, die mit Torsades de Pointes in Verbindung stehen oder bekanntermaßen das QTc(F)-Intervall mäßig oder stark verlängern
• Nachweis einer aktiven Herzerkrankung wie Myokardinfarkt innerhalb der 3 Monate vor Studieneintritt; symptomatische Koronarinsuffizienz Stauungsinsuffizienz; mäßige oder schwere Lungenfunktionsstörung
• Vorgeschichte von Torsades de Pointes, ventrikulärer Tachykardie oder Kammerflimmern, pathologischer Sinusbradykardie (< 50 bpm), Herzblock (ausgenommen Block ersten Grades, nur PR-Intervall) oder angeborenes langes QT-Syndrom. Personen mit Vorhofarrhythmien in der Vorgeschichte wurden mit dem medizinischen Monitor besprochen
• Hatte einen aktiven infektiösen Prozess
• Schwangeres oder stillendes weibliches Subjekt
• Bekannte Kontraindikation für MRT, wie z. B. Herzschrittmacher, Granatsplitter oder Fremdkörper im Auge
• Deutliche Verlängerung des QTc(F)-Intervalls beim Screening oder Baseline (QTc[F]-Intervall > 470 ms) unter Verwendung der Fridericia-Methode zur Korrektur der Herzfrequenz
• Gastrointestinale (GI) Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt
• Nicht maligne neurologische Erkrankung, die die Beurteilung von Symptomen oder Anzeichen von Hirnmetastasen beeinträchtigen würde

Kohorte B

Einschlusskriterien:

• Vorgeschichte von NSCLC mit EGFR-Mutation (entweder Exon 19-Deletion oder L858R-Mutation) oder, falls zuvor behandelt, Vorgeschichte einer aktivierenden EGFR-Mutation, die bei dem Studienteilnehmer ein klinisches Ansprechen auf Erlotinib, Afatinib oder Gefitinib zeigte).
• Präsentation mit LM bei Erstvorstellung ohne vorherige systemische Behandlung oder Auftreten oder Progression von LM während einer Erstlinientherapie (entweder Erlotinib, Afatinib oder Gefitinib) für mindestens 14 Tage. Die Patienten haben möglicherweise Osimertinib (oder andere Wirkstoffe, die die T790M-EGFR-Mutation hemmen) als Zweitlinientherapie erhalten. Wenn nach Osimertinib eine LM-Progression auftrat, waren die Probanden teilnahmeberechtigt.
• Vorhandensein von mindestens einem CTCAE 4.03-Symptom/Anzeichen von mindestens Grad 1, das vom Prüfarzt LM zugeschrieben wird

• Diagnose von LM durch:

  1. Zytologischer Nachweis in einer Probe aus Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) von LM aufgrund von NSCLC und/oder
  2. Befunde zur gadoliniumverstärkten MRT
• Keine klinisch signifikante Progression außerhalb des ZNS unter der letzten EGFR-Hemmer-Therapie
• Begleitende Hirnmetastasen und Hirnmetastasen, die zuvor mit Strahlentherapie behandelt wurden, waren erlaubt. (Probanden mit Symptomen oder Anzeichen, die LM zugeschrieben werden, werden in Kohorte B aufgenommen, unabhängig davon, ob sie Hirnmetastasen haben oder nicht.)
• ECOG-Score ≤ 2
• Keine Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung in den 5 Jahren vor Studieneintritt, außer behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder oberflächlichem Blasenkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder Krebserkrankungen im Stadium 1 oder 2 an anderen Stellen, die chirurgisch behandelt wurden und nicht wieder aufgetreten sind
• Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktionen
• Kalium- und Magnesiumspiegel im Serum über der unteren Normgrenze (LLN)
• Keine gleichzeitig bestehenden medizinischen Probleme von ausreichender Schwere, um die Einhaltung der Studie einzuschränken
• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen und das Studienprotokoll für die Dauer der Studie einzuhalten
• Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. menstruierende Frauen) müssen einen negativen Urin-Schwangerschaftstest gehabt haben (positive Urintests bestätigt durch Serumtest)

Ausschlusskriterien:

• Erster Tag der Einnahme von Tesevatinib weniger als 2 Wochen nach der letzten Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie, biologischer Therapie oder Immuntherapie und weniger als 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C. Chirurgische Eingriffe müssen mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung durchgeführt worden sein Studienbehandlung. Die Probanden müssen sich von den reversiblen Wirkungen früherer Lungenkrebsbehandlungen erholt haben, einschließlich Operation und Strahlentherapie (außer Alopezie).
• Erster Tag der Tesevatinib-Dosierung weniger als 4 Wochen nach der letzten Strahlentherapie des Gehirns oder des Rückenmarks/der Cauda equina
• Erster Tag der Einnahme von Tesevatinib weniger als 2 Wochen nach der Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat
• Die Behandlung mit Erlotinib muss mindestens 3 Tage vor der ersten Tesevatinib-Dosis und die Behandlung mit Afatinib oder einem anderen Tyrosinkinase-Hemmer muss mindestens 3 Tage vor der ersten Tesevatinib-Dosis abgebrochen worden sein
• Jede gleichzeitige Therapie für LM mit Ausnahme der in dieser Studie angegebenen Behandlung
• Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das CYP3A4-Isoenzym mäßig oder stark hemmen, oder von Medikamenten, die CYP3A4-Induktoren sind (einschließlich Antiepileptika wie Phenytoin). Eine stabile Therapie (≥ 4 Wochen) mit Antidepressiva der SSRI-Klasse war zulässig (gebräuchliche SSRIs umfassen Escitalopramoxalat, Citalopram, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin und Fluoxetin)
• Einnahme von Medikamenten, die mit Torsades de Pointes in Verbindung stehen oder bekanntermaßen das QTc(F)-Intervall mäßig oder stark verlängern
• Nachweis einer aktiven Herzerkrankung wie Myokardinfarkt innerhalb der 3 Monate vor Studieneintritt; symptomatische Koronarinsuffizienz Stauungsinsuffizienz; mäßige oder schwere Lungenfunktionsstörung
• Vorgeschichte von Torsades de Pointes, ventrikulärer Tachykardie oder Kammerflimmern, pathologischer Sinusbradykardie (< 50 bpm), Herzblock (ausgenommen Block ersten Grades, nur PR-Intervall) oder angeborenes langes QT-Syndrom. Personen mit Vorhofarrhythmien in der Vorgeschichte wurden mit dem medizinischen Monitor besprochen.
• Hat einen aktiven infektiösen Prozess
• Schwangeres oder stillendes weibliches Subjekt
• Bekannte Kontraindikation für MRT, wie z. B. Herzschrittmacher, Granatsplitter oder Fremdkörper im Auge
• Deutliche Verlängerung des QTc(F)-Intervalls beim Screening oder Baseline (QTc[F]-Intervall > 470 ms) unter Verwendung der Fridericia-Methode zur Korrektur der Herzfrequenz
• GI-Zustand, der die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen würde
• Nicht maligne neurologische Erkrankung, die die Beurteilung von Symptomen oder Anzeichen von leptomeningealen Metastasen beeinträchtigen würde

• Kontraindikationen zur Lumbalpunktion:

  1. International normalisierte Ratio (INR) > 1,5
  2. Blutplättchen < 50 × 10^9/L (Beachten Sie, dass die Blutplättchen beim Screening ≥100 × 10^9/L betragen müssen)
  3. Therapeutische gerinnungshemmende Behandlung, die nicht 24 Stunden lang gehalten werden kann. Niedrig dosiertes niedermolekulares Heparin zur Prophylaxe tiefer Venenthrombosen (TVT) war erlaubt.
  4. ZNS-Läsionen gelten als gefährdet für zerebrale Herniation, Myelokompression oder Konus-/Kaudakompression

Kohorte C

Einschlusskriterien:

• NSCLC mit EGFR-aktivierender Mutation
• Keine vorherige systemische Behandlung von NSCLC. Die Behandlung mit systemischen Steroiden wurde nicht als systemische Behandlung von NSCLC angesehen
• Keine vorherige Strahlentherapie des ZNS (Gehirn oder Rückenmark)
• Mindestens ein messbares BM nach RECIST 1.1-Kriterien (≥ 10 mm längster Durchmesser) bei einem Probanden mit asymptomatischen oder minimal symptomatischen Hirnmetastasen, der nach Meinung des behandelnden Prüfarztes und nach Meinung des behandelnden Prüfarztes und nach Meinung einer Bestrahlung keine sofortige Operation oder Strahlentherapie benötigte Therapie oder neurochirurgischer Berater.
• Bei Probanden in Kohorte C wurde möglicherweise eine asymptomatische LM im MRT festgestellt
• ECOG-Score ≤ 2
• Keine Vorgeschichte einer anderen Malignität in den 5 Jahren vor Studieneintritt, außer behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder oberflächlichem Blasenkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder Krebs im Stadium 1 oder 2 an anderen Stellen, die chirurgisch behandelt wurden und nicht wieder aufgetreten sind
• Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktionen
• Kalium- und Magnesiumspiegel im Serum über dem LLN
• Keine gleichzeitig bestehenden medizinischen Probleme von ausreichender Schwere, um die Einhaltung der Studie einzuschränken.
• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen und das Studienprotokoll für die Dauer der Studie einzuhalten
• Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. menstruierende Frauen) müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Urin gehabt haben (positive Urintests müssen durch einen Serumtest bestätigt werden)

Ausschlusskriterien:

• Chirurgische Eingriffe, die weniger als 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden
• Jede gleichzeitige Behandlung von BM mit Ausnahme der in dieser Studie angegebenen Behandlung
• Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das CYP3A4-Isoenzym mäßig oder stark hemmen, oder von Medikamenten, die CYP3A4-Induktoren sind (einschließlich Antiepileptika wie Phenytoin). Eine stabile Therapie (≥ 4 Wochen) mit Antidepressiva der SSRI-Klasse war zulässig (gebräuchliche SSRIs umfassen Escitalopramoxalat, Citalopram, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin und Fluoxetin)
• Einnahme von Medikamenten, die mit Torsades de Pointes in Verbindung stehen oder bekanntermaßen das QTc(F)-Intervall mäßig oder stark verlängern
• Nachweis einer aktiven Herzerkrankung wie Myokardinfarkt innerhalb der 3 Monate vor Studieneintritt; symptomatische Koronarinsuffizienz Stauungsinsuffizienz; mäßige oder schwere Lungenfunktionsstörung
• Vorgeschichte von Torsades de Pointes, ventrikulärer Tachykardie oder Kammerflimmern, pathologischer Sinusbradykardie (< 50 bpm), Herzblock (ausgenommen Block ersten Grades, nur PR-Intervall) oder angeborenes Long-QT-Syndrom. Personen mit Vorhofarrhythmien in der Vorgeschichte wurden mit dem medizinischen Monitor besprochen
• Ein aktiver infektiöser Prozess
• Schwangeres oder stillendes weibliches Subjekt
• Bekannte Kontraindikation für MRT, wie z. B. Herzschrittmacher, Granatsplitter oder Fremdkörper im Auge
• Deutliche Verlängerung des QTc(F)-Intervalls beim Screening oder Zyklus 1 Tag 1 (QTc[F]-Intervall > 470 ms) unter Verwendung der Fridericia-Methode zur Korrektur der Herzfrequenz
• GI-Zustand, der die Arzneimittelabsorption stört
• Nicht maligne neurologische Erkrankung, die die Beurteilung von Symptomen oder Anzeichen von Hirnmetastasen beeinträchtigen würde