Fas 2-studie av studie av Tesevatinib hos personer med NSCLC och hjärn- eller leptomingeala metastaser

Kohort A

Inklusionskriterier:

• Historik av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med mutation av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) eller en EGFR-aktiverande mutation som har haft ett kliniskt svar på erlotinib, afatinib eller gefitinib hos patienten som registreras
• Förekomst eller progression av BM under förstahandsbehandling (antingen erlotinib, afatinib eller gefitinib) i minst 14 dagar. Patienter kan ha fått osimertinib (eller andra medel som hämmar T790M EGFR-mutationen) som andrahandsbehandling. Om BM-progression inträffar efter osmertinib kommer patienten att vara berättigad.
• Minst en mätbar BM enligt RECIST 1.1-kriterier (≥ 10 mm i längsta diameter). Målskador får inte ha fått stereotaktisk strålbehandling (SRS). Om en patient tidigare genomgått strålbehandling av hela hjärnan (WBRT), måste progression i någon mätbar BM-lesion ha inträffat minst 3 månader efter slutet av WBRT. Patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser kan ha tagits in utan föregående strålbehandling mot hjärnan. Försökspersoner med minimalt symtomatiska hjärnmetastaser kan ha skrivits in utan föregående strålbehandling till hjärnan om de inte behöver omedelbar kirurgisk eller strålbehandling enligt den behandlande utredarens åsikt och enligt en strålterapi- eller neurokirurgisk konsults åsikt
• Försökspersoner i kohort A kan ha fått asymtomatisk LM upptäckt med MRT. (Ämnen med symtom eller tecken tillskrivna LM inkluderades i kohort B oavsett om de har hjärnmetastaser eller inte)
• Ingen kliniskt signifikant progression utanför CNS vid den senaste behandlingen med EGFR-hämmare
• ECOG-poäng ≤ 2
• Ingen anamnes på annan malignitet under de 5 åren före studiestart, förutom behandlad icke-melanom hudcancer eller ytlig blåscancer eller cancer in situ i livmoderhalsen eller cancer i stadie 1 eller 2 på andra ställen som har behandlats kirurgiskt och inte har återkommit
• Tillräckliga organ- och benmärgsfunktioner
• Serumnivåer av kalium och magnesium över den nedre normalgränsen
• Inga samexisterande medicinska problem av tillräcklig svårighetsgrad för att begränsa efterlevnaden av studien
• Vill och kan underteckna skriftligt informerat samtycke och kunna följa studieprotokollet under hela studien
• Kvinnor i fertil ålder (dvs kvinnor som menstruerar) måste ha haft ett negativt uringraviditetstest (positiva urintester bekräftade med serumtest)

Exklusions kriterier:

• Första dagen för dosering med tesevatinib mindre än 2 veckor från den sista behandlingen av cytotoxisk kemoterapi, biologisk terapi eller immunterapi, och mindre än 6 veckor för nitrosoureas och mitomycin C. Kirurgiska ingrepp måste ha utförts minst 2 veckor före start av studiebehandling. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från de reversibla effekterna av tidigare lungcancerbehandlingar, inklusive kirurgi och strålbehandling (exklusive alopeci).
• Första dagen för dosering med tesevatinib mindre än 4 veckor från den sista strålbehandlingen av hjärnan eller ryggmärgen/cauda equina
• Första dagen för dosering med tesevatinib mindre än 2 veckor efter behandling med ett annat prövningsmedel
• Behandling med erlotinib måste ha avbrutits minst 3 dagar före första dosen av tesevatinib och behandling med afatinib eller annan tyrosinkinashämmare måste ha avbrutits minst 3 dagar före första dosen av tesevatinib
• Eventuell samtidig behandling för BM annan än den specificerade behandlingen i denna studie
• Att ta någon medicin som är känd för att måttligt eller allvarligt hämma CYP3A4-isozymet eller andra läkemedel som är CYP3A4-inducerare (inklusive antiepileptika som fenytoin). En stabil regim (≥ 4 veckor) av antidepressiva medel av klassen selektiva serotoninupptagshämmare (SSRI) tillåts (vanliga SSRI inkluderar escitalopramoxalat, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin och fluoxetin)
• Att ta några läkemedel associerade med torsades de pointes eller som är kända för att måttligt eller allvarligt förlänga QTc(F)-intervallet
• Bevis på aktiv hjärtsjukdom såsom hjärtinfarkt inom 3 månader före studiestart; symtomatisk koronar insufficiens kongestiv hjärtsvikt; måttlig eller svår lungdysfunktion
• Historik med torsades de pointes, ventrikulär takykardi eller flimmer, patologisk sinusbradykardi (< 50 bpm), hjärtblockad (exklusive första gradens blockering, som endast är PR-intervall) eller medfött långt QT-syndrom. Patienter med en historia av förmaksarytmier diskuterades med den medicinska monitorn
• Hade en aktiv infektionsprocess
• Kvinnlig subjekt gravid eller ammande
• Känd kontraindikation för MRT, såsom pacemaker, splitter eller främmande ögonkroppar
• Markerad förlängning av QTc(F)-intervall vid screening eller baslinje (QTc[F]-intervall > 470 msek) med Fridericia-metoden för korrigering av hjärtfrekvens
• Gastrointestinala (GI) tillstånd som stör läkemedelsabsorptionen
• Icke-malign neurologisk sjukdom som skulle störa utvärderingen av symtom eller tecken på hjärnmetastaser

Kohort B

Inklusionskriterier:

• Historik av NSCLC med EGFR-mutation (antingen exon 19-deletion eller L858R-mutation) eller, om tidigare behandlad, historia av en aktiverande EGFR-mutation som hade ett kliniskt svar på erlotinib, afatinib eller gefitinib hos patienten som registrerades).
• Presentation med LM vid initial presentation utan tidigare systemisk behandling, eller förekomst eller progression av LM under förstahandsbehandling (antingen erlotinib, afatinib eller gefitinib) i minst 14 dagar. Patienter kan ha fått osimertinib (eller andra medel som hämmar T790M EGFR-mutationen) som andrahandsbehandling. Om LM-progression inträffade efter osmertinib var försökspersonerna berättigade.
• Närvaro av minst ett CTCAE 4.03-symtom/tecken av minst grad 1 som av utredaren tillskrivits LM

• Diagnos av LM av:

  1. Cytologiska bevis i cerebrospinalvätska (CSF) prov av LM på grund av NSCLC, och/eller
  2. Fynd på gadoliniumförstärkt MRT
• Ingen kliniskt signifikant progression utanför CNS vid den senaste behandlingen med EGFR-hämmare
• Samtidiga hjärnmetastaser och hjärnmetastaser som tidigare behandlats med strålbehandling var tillåtna. (Ämnen med symtom eller tecken som tillskrivs LM kommer att registreras i kohort B oavsett om de har hjärnmetastaser eller inte)
• ECOG-poäng ≤ 2
• Ingen historia av annan malignitet under de 5 åren före studiestarten, förutom behandlad icke-melanom hudcancer eller ytlig blåscancer eller cancer in situ i livmoderhalsen eller cancer i stadium 1 eller 2 på andra ställen som har behandlats kirurgiskt och inte hade återkommit
• Tillräckliga organ- och benmärgsfunktioner
• Serumnivåer av kalium och magnesium över den nedre normalgränsen (LLN)
• Inga samexisterande medicinska problem av tillräcklig svårighetsgrad för att begränsa efterlevnaden av studien
• Vill och kan underteckna skriftligt informerat samtycke och kunna följa studieprotokollet under hela studien
• Kvinnor i fertil ålder (dvs kvinnor som menstruerar) måste ha haft ett negativt uringraviditetstest (positiva urintester bekräftade med serumtest)

Exklusions kriterier:

• Första dagen för dosering med tesevatinib mindre än 2 veckor från den sista behandlingen av cytotoxisk kemoterapi, biologisk terapi eller immunterapi, och mindre än 6 veckor för nitrosoureas och mitomycin C. Kirurgiska ingrepp måste ha utförts minst 2 veckor före start av studiebehandling. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från de reversibla effekterna av tidigare lungcancerbehandlingar, inklusive kirurgi och strålbehandling (exklusive alopeci).
• Första dagen för dosering med tesevatinib mindre än 4 veckor från den sista strålbehandlingen av hjärnan eller ryggmärgen/cauda equina
• Första dagen för dosering med tesevatinib mindre än 2 veckor efter behandling med ett annat prövningsmedel
• Behandling med erlotinib måste ha avbrutits minst 3 dagar före första dosen av tesevatinib och behandling med afatinib eller annan tyrosinkinashämmare måste ha avbrutits minst 3 dagar före första dosen av tesevatinib
• Eventuell samtidig behandling för LM annan än den angivna behandlingen i denna studie
• Att ta någon medicin som är känd för att måttligt eller allvarligt hämma CYP3A4-isozymet eller andra läkemedel som är CYP3A4-inducerare (inklusive antiepileptika som fenytoin). En stabil regim (≥ 4 veckor) av antidepressiva läkemedel av SSRI-klassen tillåts (vanliga SSRI-preparat inkluderar escitalopramoxalat, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin och fluoxetin)
• Att ta några läkemedel associerade med torsades de pointes eller som är kända för att måttligt eller allvarligt förlänga QTc(F)-intervallet
• Bevis på aktiv hjärtsjukdom såsom hjärtinfarkt inom 3 månader före studiestart; symtomatisk koronar insufficiens kongestiv hjärtsvikt; måttlig eller svår lungdysfunktion
• Historik med torsades de pointes, ventrikulär takykardi eller flimmer, patologisk sinusbradykardi (< 50 bpm), hjärtblockad (exklusive första gradens blockering, som endast är PR-intervall) eller medfött långt QT-syndrom. Patienter med en historia av förmaksarytmier diskuterades med den medicinska monitorn.
• Har en aktiv infektionsprocess
• Kvinnlig subjekt gravid eller ammande
• Känd kontraindikation för MRT, såsom pacemaker, splitter eller främmande ögonkroppar
• Markerad förlängning av QTc(F)-intervall vid screening eller baslinje (QTc[F]-intervall > 470 msek) med Fridericia-metoden för korrigering av hjärtfrekvens
• GI-tillstånd som skulle störa läkemedelsabsorptionen
• Icke-malign neurologisk sjukdom som skulle störa utvärderingen av symtom eller tecken på leptomeningeala metastaser

• Kontraindikationer för lumbalpunktion:

  1. International Normalized Ratio (INR) > 1,5
  2. Trombocyter < 50 × 10^9/L (Observera att blodplättar måste vara ≥100 × 10^9/L vid screening)
  3. Terapeutisk antikoagulerande behandling som inte kan hållas i 24 timmar. Lågdos lågmolekylärt heparin som gavs för djup ventrombos (DVT) profylax var tillåten.
  4. CNS-lesioner anses vara i riskzonen för cerebralt herniation, myelokompression eller conus/cauda-kompression

Kohort C

Inklusionskriterier:

• NSCLC med EGFR-aktiverande mutation
• Ingen tidigare systemisk behandling för NSCLC. Behandling med systemiska steroider ansågs inte vara systemisk behandling för NSCLC
• Ingen tidigare strålbehandling av CNS (hjärna eller ryggmärg)
• Minst ett mätbart BM enligt RECIST 1.1-kriterier (≥ 10 mm i längsta diameter) hos en patient med asymtomatiska eller minimalt symtomatiska hjärnmetastaser som inte behövde omedelbar kirurgisk eller strålbehandling enligt den behandlande utredarens åsikt och enligt en strålning terapi- eller neurokirurgisk konsult.
• Försökspersoner i kohort C kan ha fått asymtomatisk LM upptäckt med MRT
• ECOG-poäng ≤ 2
• Ingen anamnes på annan malignitet under de 5 åren före studiestart, förutom behandlad icke-melanom hudcancer eller ytlig blåscancer eller cancer in situ i livmoderhalsen eller cancer i stadie 1 eller 2 på andra ställen som har behandlats kirurgiskt och inte har återkommit
• Tillräckliga organ- och benmärgsfunktioner
• Serumkalium- och magnesiumnivåer över LLN
• Inga samexisterande medicinska problem av tillräcklig svårighetsgrad för att begränsa efterlevnaden av studien.
• Vill och kan underteckna skriftligt informerat samtycke och kunna följa studieprotokollet under hela studien
• Kvinnor i fertil ålder (dvs. kvinnor som menstruerar) måste ha haft ett negativt uringraviditetstest (positiva urintester ska bekräftas med serumtest)

Exklusions kriterier:

• Kirurgiska ingrepp utförs mindre än 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Eventuell samtidig behandling för BM annan än den specificerade behandlingen i denna studie
• Att ta någon medicin som är känd för att måttligt eller allvarligt hämma CYP3A4-isozymet eller andra läkemedel som är CYP3A4-inducerare (inklusive antiepileptika som fenytoin). En stabil regim (≥ 4 veckor) av antidepressiva läkemedel av SSRI-klassen tillåts (vanliga SSRI-preparat inkluderar escitalopramoxalat, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin och fluoxetin)
• Att ta några läkemedel associerade med torsades de pointes eller som är kända för att måttligt eller allvarligt förlänga QTc(F)-intervallet
• Bevis på aktiv hjärtsjukdom såsom hjärtinfarkt inom 3 månader före studiestart; symtomatisk koronar insufficiens kongestiv hjärtsvikt; måttlig eller svår lungdysfunktion
• Historik med torsades de pointes, ventrikulär takykardi eller flimmer, patologisk sinusbradykardi (< 50 bpm), hjärtblockad (exklusive förstagradsblockering, som endast är PR-intervall) eller medfödd lång QT-syndrom. Patienter med en historia av förmaksarytmier diskuterades med den medicinska monitorn
• En aktiv infektionsprocess
• Kvinnlig subjekt gravid eller ammande
• Känd kontraindikation för MRT, såsom pacemaker, splitter eller främmande ögonkroppar
• Markant förlängning av QTc(F)-intervall vid screening eller cykel 1 Dag 1 (QTc[F]-intervall > 470 msek) med Fridericia-metoden för korrigering av hjärtfrekvens
• GI-tillstånd som stör läkemedelsabsorptionen
• Icke-malign neurologisk sjukdom som skulle störa utvärderingen av symtom eller tecken på hjärnmetastaser