CD34+ Utvalgt ASCT for aggressive lymfomer (SAAL)

Bakgrunn og begrunnelse: Autolog stamcelletransplantasjon (ASCT): Høydose kjemoterapi (HDCT) etterfulgt av ASCT regnes som den foretrukne behandlingen for residiverende/refraktære lymfomer. På grunnlag av resultatene fra PARMA studiegruppestudien, har høydose kjemoterapi etterfulgt av ASCT blitt standardbehandlingen for pasienter med residiverende, kjemosensitivt aggressivt lymfom, og det er den foretrukne behandlingen hos pasienter som får tilbakefall med diffust stort. B-celle lymfomer (DLBCL), mantelcelle lymfomer (MCL), follikulær lymfom (FL) eller Hodgkins sykdom (HD). På verdensbasis behandles rundt 11 000 pasienter med ASCT per år på grunn av residiverende lymfom. BEAM-kjemoterapiregimet er det mest brukte kondisjoneringsregimet før ASCT siden mer enn tretti år.

Selv om HDCT med ASCT er en kurativ strategi for noen pasienter med aggressivt non-Hodgkin lymfom (NHL), er tilbakefall eller progresjon etter ASCT den største begrensningen ved denne prosedyren. Sammen med tidligere beskrevne faktorer som påvirker utfallet etter ASCT – som prognostisk skårindeks, klinisk respons på induksjon eller salvage kjemoterapi, og antall kjemoterapiregimer mottatt før ASCT – er transplantatkontaminering med gjenværende lymfomceller en viktig faktor for tilbakefall av sykdom.

Podekontaminering: Kontaminering av autologt graft med gjenværende lymfomceller er påvist ved bruk av flere teknikker, inkludert flowcytometri, immunhistokjemi eller molekylære metoder. Senere studier har antydet at kontaminering med lymfomceller bidrar til tilbakefall etter ASCT ved bruk av mobiliserte stamceller. Et bedre resultat ved syngen transplantasjon i NHL sammenlignet med ASCT antydet den potensielle kliniske fordelen ved å rense stamcelletransplantatet som ble brukt til SCT.

Poderensing: Strategiene som er implementert for å fjerne lymfomceller fra høstede perifere stamceller inkluderer komplementmediert bruk av lymfomstyrte antistoffer, immunomagnetiske perler, immuntoksiner eller kjemoterapeutiske midler, så vel som onkolytiske virus. Blant dem er CD34+-celleseleksjon en alternativ og teoretisk attraktiv strategi for fjerning av tumorceller i lymfomer som ikke uttrykker CD34+-antigenet. Ulike teknologier har blitt brukt for positiv seleksjon av CD34+-celler, inkludert immunomagnetisk perleseparasjon, avidin-biotin-immunoaffinitetssystemer, fluorescensaktivert cellesortering og magnetisk-aktivert cellesortering (MACS). Gjennomførbarheten og sikkerheten til reinfusjon av CD34+ renset stamceller etter høydose kjemoterapi har også blitt demonstrert.

Klinisk bruk av rensede autologe transplantater: Til tross for den teoretiske fordelen ved å bruke et renset transplantat i ASCT-innstillingen, innebærer standardprosedyren for ASCT bruk av ikke-selekterte transplantater. Hvorvidt bruken av ex vivo rensede grafts med CD34+ celleseleksjon oversetter til forbedret langtidsbehandlingsresultat er fortsatt kontroversielt. Bemerkelsesverdig er det ikke rapportert en eneste randomisert studie så langt som direkte sammenligner på en prospektiv måte rensede og ikke-rensede transplantater i ASCT. Dermed er en randomisert prospektiv direkte sammenligning mellom disse to prosedyrene lenge etterlengtet og et udekket klinisk behov med antagelig umiddelbar innvirkning på daglig praksis av ASCT.

Egen erfaring med rensede grafts: etterforskerens institusjon har lang erfaring med CD34+-celleseleksjon ved bruk av CliniMACS-enheten (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Tyskland). Etterforskeren oppsummerte nylig dataene i en retrospektiv analyse av lymfompasienter i avansert stadium, der 31 pasienter med CD34+-celleseleksjon sammenlignet med 31 pasienter uten seleksjon (inkludert 32 MCL- og 30 DLBCL-pasienter). Bemerkelsesverdig nok fant etterforskeren at 5-års OS for utvalgte versus ikke-selekterte ASCT-pasienter var 87 % og 53 % (p=0,004), og 5-års PFS var 62 % og 38 % (p=0,031), hhv. Disse retrospektive dataene tyder på at bruk av utvalgte autografter for ASCT i avansert stadium MCL og DLBCL er assosiert med betydelig lengre OS og PFS uten økt toksisitet, smittsomme komplikasjoner eller svekket engraftment. Til slutt foreslår etterforskeren at disse dataene gir begrunnelsen for å starte en prospektiv randomisert studie om bruk av CD34+ celleseleksjon av grafts brukt for ASCT hos pasienter med avansert stadium av aggressive lymfomer.