CD34+ Wybrany ASCT dla agresywnych chłoniaków (SAAL)

Wstęp i uzasadnienie: Autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT): Chemioterapia wysokodawkowa (HDCT), a następnie ASCT jest uważana za leczenie z wyboru w przypadku nawrotowych/opornych na leczenie chłoniaków. Na podstawie wyników badania grupy badawczej PARMA chemioterapia wysokodawkowa, po której następuje ASCT, stała się standardem postępowania u pacjentów z nawrotowym, chemiowrażliwym agresywnym chłoniakiem i jest leczeniem z wyboru u pacjentów z nawrotem rozlanego rozlanego chłoniaki z komórek B (DLBCL), chłoniaki z komórek płaszcza (MCL), chłoniak grudkowy (FL) lub choroba Hodgkina (HD). Na całym świecie około 11 000 pacjentów jest leczonych ASCT rocznie z powodu nawracającego chłoniaka. Schemat chemioterapii BEAM jest najczęściej stosowanym schematem kondycjonującym przed ASCT od ponad trzydziestu lat.

Chociaż HDCT z ASCT jest strategią leczenia niektórych pacjentów z agresywnym chłoniakiem nieziarniczym (NHL), nawrót lub progresja po ASCT jest głównym ograniczeniem tej procedury. Wraz z wcześniej opisanymi czynnikami, które wpływają na wynik po ASCT – takimi jak wskaźnik punktacji prognostycznej, odpowiedź kliniczna na chemioterapię indukcyjną lub ratunkową oraz liczbę schematów chemioterapii otrzymanych przed ASCT – zanieczyszczenie przeszczepu resztkowymi komórkami chłoniaka jest głównym czynnikiem nawrotu choroby.

Zanieczyszczenie przeszczepu: Zanieczyszczenie autologicznego przeszczepu resztkowymi komórkami chłoniaka wykazano przy użyciu kilku technik, w tym cytometrii przepływowej, immunohistochemii lub metod molekularnych. Późniejsze badania sugerowały, że zanieczyszczenie komórkami chłoniaka przyczynia się do nawrotu po ASCT przy użyciu zmobilizowanych komórek macierzystych. Lepszy wynik przeszczepu syngenicznego w NHL w porównaniu z ASCT sugerował potencjalną korzyść kliniczną oczyszczenia przeszczepu komórek macierzystych stosowanego w SCT.

Oczyszczanie przeszczepu: Strategie stosowane w celu usunięcia komórek chłoniaka z zebranych obwodowych komórek macierzystych obejmują pośredniczone przez dopełniacz stosowanie przeciwciał skierowanych przeciwko chłoniakowi, kulek immunomagnetycznych, immunotoksyn lub środków chemioterapeutycznych, a także wirusów onkolitycznych. Wśród nich selekcja komórek CD34+ jest alternatywną i teoretycznie atrakcyjną strategią usuwania komórek nowotworowych w chłoniakach, które nie wykazują ekspresji antygenu CD34+. Do pozytywnej selekcji komórek CD34+ stosowano różne technologie, w tym rozdzielanie kulek immunomagnetycznych, systemy powinowactwa immunologicznego awidyna-biotyna, sortowanie komórek aktywowane fluorescencją i sortowanie komórek aktywowane magnetycznie (MACS). Wykazano również wykonalność i bezpieczeństwo reinfuzji oczyszczonych komórek progenitorowych CD34+ po chemioterapii w dużych dawkach.

Kliniczne zastosowanie oczyszczonych przeszczepów autologicznych: Pomimo teoretycznej korzyści wynikającej z zastosowania oczyszczonego przeszczepu w warunkach ASCT, standardowa procedura ASCT obejmuje użycie niewyselekcjonowanych przeszczepów. To, czy zastosowanie przeszczepów oczyszczonych ex vivo z selekcją komórek CD34 + przekłada się na poprawę długoterminowych wyników leczenia, pozostaje kontrowersyjne. Warto zauważyć, że jak dotąd nie zgłoszono ani jednego badania z randomizacją bezpośrednio porównującego oczyszczone i nieoczyszczone przeszczepy w sposób prospektywny w ASCT. Tak więc długo oczekiwane jest randomizowane prospektywne bezpośrednie porównanie tych dwóch procedur i niezaspokojona potrzeba kliniczna, która prawdopodobnie ma natychmiastowy wpływ na codzienną praktykę ASCT.

Własne doświadczenia z oczyszczonymi przeszczepami: instytucja badacza ma wieloletnie doświadczenie w selekcji komórek CD34+ przy użyciu urządzenia CliniMACS (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Niemcy). Badacz niedawno podsumował dane z retrospektywnej analizy pacjentów z zaawansowanym stadium chłoniaka, porównując 31 pacjentów z selekcją komórek CD34+ z 31 pacjentami bez selekcji (w tym 32 pacjentów z MCL i 30 pacjentów z DLBCL). Co ciekawe, badacz stwierdził, że 5-letni OS dla wybranych i niewybranych pacjentów ASCT wyniósł 87% i 53% (p=0,004), a 5-letni PFS wyniósł 62% i 38% (p=0,031), odpowiednio. Te retrospektywne dane sugerują, że zastosowanie wybranych autoprzeszczepów do ASCT w zaawansowanym stadium MCL i DLBCL wiąże się ze znacznie dłuższym OS i PFS bez zwiększonej toksyczności, powikłań zakaźnych lub upośledzonego wszczepienia. Na koniec badacz proponuje, aby dane te stanowiły uzasadnienie dla rozpoczęcia prospektywnego randomizowanego badania dotyczącego stosowania selekcji komórek CD34 + przeszczepów stosowanych do ASCT u pacjentów z zaawansowanymi chłoniakami agresywnymi.