CD34+ Selected ASCT für aggressive Lymphome (SAAL)

Hintergrund und Begründung: Autologe Stammzelltransplantation (ASCT): Eine Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) gefolgt von einer ASCT gilt als Behandlung der Wahl für rezidivierende/refraktäre Lymphome. Basierend auf den Ergebnissen der PARMA-Studiengruppenstudie ist eine Hochdosis-Chemotherapie, gefolgt von ASCT, zum Behandlungsstandard für Patienten mit rezidivierendem, chemosensitivem aggressivem Lymphom geworden, und sie ist die Behandlung der Wahl bei Patienten mit rezidivierendem diffusem großem Lymphom B-Zell-Lymphom (DLBCL), Mantelzell-Lymphom (MCL), follikuläres Lymphom (FL) oder Morbus Hodgkin (HD). Weltweit werden jährlich etwa 11'000 Patienten wegen rezidivierender Lymphome mit ASCT behandelt. Das BEAM-Chemotherapie-Schema ist seit mehr als dreißig Jahren das am häufigsten angewendete Konditionierungsschema vor der ASCT.

Obwohl HDCT mit ASCT eine kurative Strategie für einige Patienten mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) ist, ist ein Rückfall oder Fortschreiten nach ASCT die größte Einschränkung dieses Verfahrens. Zusammen mit den zuvor beschriebenen Faktoren, die das Ergebnis nach der ASCT beeinflussen – wie z. B. der prognostische Score-Index, das klinische Ansprechen auf die Induktions- oder Salvage-Chemotherapie und die Anzahl der vor der ASCT erhaltenen Chemotherapien – ist die Kontamination des Transplantats mit verbleibenden Lymphomzellen ein Hauptfaktor für einen Krankheitsrückfall.

Kontamination des Transplantats: Die Kontamination des autologen Transplantats durch restliche Lymphomzellen wurde mit verschiedenen Techniken nachgewiesen, darunter Durchflusszytometrie, Immunhistochemie oder molekulare Methoden. Nachfolgende Studien haben gezeigt, dass eine Kontamination mit Lymphomzellen zu einem Rückfall nach einer ASCT mit mobilisierten Stammzellen beiträgt. Ein besseres Ergebnis bei der syngenen Transplantation bei NHL im Vergleich zur ASCT deutete auf den potenziellen klinischen Nutzen der Reinigung des für die SCT verwendeten Stammzelltransplantats hin.

Transplantatspülung: Die zur Entfernung von Lymphomzellen aus geernteten peripheren Stammzellen implementierten Strategien umfassen die komplementvermittelte Verwendung von Lymphom-gerichteten Antikörpern, immunomagnetischen Kügelchen, Immuntoxinen oder Chemotherapeutika sowie onkolytischen Viren. Unter diesen ist die CD34+-Zellselektion eine alternative und theoretisch attraktive Strategie zur Entfernung von Tumorzellen in Lymphomen, die das CD34+-Antigen nicht exprimieren. Verschiedene Technologien wurden für die positive Selektion von CD34+-Zellen verwendet, einschließlich immunomagnetischer Bead-Trennung, Avidin-Biotin-Immunoaffinitätssysteme, fluoreszenzaktivierter Zellsortierung und magnetisch aktivierter Zellsortierung (MACS). Die Durchführbarkeit und Sicherheit der Reinfusion von CD34+-gereinigten Vorläuferzellen nach einer Hochdosis-Chemotherapie wurde ebenfalls nachgewiesen.

Klinische Verwendung von gereinigten autologen Transplantaten: Trotz des theoretischen Vorteils der Verwendung eines gereinigten Transplantats in der ASCT-Umgebung beinhaltet das Standardverfahren für ASCT die Verwendung von nicht ausgewählten Transplantaten. Ob die Verwendung von ex vivo gereinigten Transplantaten mit CD34+-Zellselektion zu einem verbesserten langfristigen Behandlungsergebnis führt, bleibt umstritten. Bemerkenswert ist, dass bisher über keine einzige randomisierte Studie berichtet wurde, die direkt prospektiv gereinigte und nicht gereinigte Transplantate bei ASCT vergleicht. Daher wird ein randomisierter prospektiver direkter Vergleich zwischen diesen beiden Verfahren lange erwartet und es besteht ein ungedeckter klinischer Bedarf mit vermutlich unmittelbaren Auswirkungen auf die tägliche Praxis der ASCT.

Eigene Erfahrung mit gereinigten Transplantaten: Die Institution des Prüfers hat langjährige Erfahrung mit der Selektion von CD34+-Zellen unter Verwendung des CliniMACS-Geräts (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Deutschland). Der Prüfarzt fasste kürzlich die Daten in einer retrospektiven Analyse von Lymphompatienten im fortgeschrittenen Stadium zusammen und verglich 31 Patienten mit CD34+-Zellselektion mit 31 Patienten ohne Selektion (darunter 32 MCL- und 30 DLBCL-Patienten). Bemerkenswerterweise stellte der Prüfarzt fest, dass das 5-Jahres-OS für ausgewählte versus nicht ausgewählte ASCT-Patienten 87 % und 53 % (p = 0,004) und das 5-Jahres-PFS 62 % und 38 % (p = 0,031) betrug. bzw. Diese retrospektiven Daten deuten darauf hin, dass die Verwendung ausgewählter Autografts für ASCT im fortgeschrittenen Stadium von MCL und DLBCL mit einem signifikant längeren OS und PFS ohne erhöhte Toxizität, infektiöse Komplikationen oder beeinträchtigtes Transplantat verbunden ist. Abschließend schlägt der Prüfarzt vor, dass diese Daten die Begründung für die Einleitung einer prospektiven randomisierten Studie zur Verwendung von CD34+-Zellselektion von Transplantaten liefern, die für ASCT bei Patienten mit aggressiven Lymphomen im fortgeschrittenen Stadium verwendet werden.