CD34+ Vybraná ASCT pro agresivní lymfomy (SAAL)

Pozadí a zdůvodnění: Autologní transplantace kmenových buněk (ASCT): Vysokodávková chemoterapie (HDCT) následovaná ASCT je považována za léčbu volby u relabujících/refrakterních lymfomů. Na základě výsledků skupinové studie studie PARMA se vysokodávkovaná chemoterapie následovaná ASCT stala standardem péče o pacienty s relabujícím, chemosenzitivním agresivním lymfomem a je to léčba volby u pacientů s relapsem s difúzním velkým B-buněčné lymfomy (DLBCL), lymfomy z plášťových buněk (MCL), folikulární lymfom (FL) nebo Hodgkinova choroba (HD). Celosvětově je asi 11 000 pacientů léčeno ASCT ročně kvůli recidivujícímu lymfomu. Chemoterapeutický režim BEAM je již více než třicet let nejčastěji používaným přípravným režimem před ASCT.

Ačkoli je HDCT s ASCT kurativní strategií pro některé pacienty s agresivním non-Hodgkinským lymfomem (NHL), relaps nebo progrese po ASCT je hlavním omezením tohoto postupu. Spolu s dříve popsanými faktory, které ovlivňují výsledek po ASCT – jako je index prognostického skóre, klinická odpověď na indukční nebo záchrannou chemoterapii a počet chemoterapeutických režimů přijatých před ASCT – je kontaminace štěpu reziduálními lymfomovými buňkami hlavním faktorem pro relaps onemocnění.

Kontaminace štěpu: Kontaminace autologního štěpu reziduálními lymfomovými buňkami byla prokázána pomocí několika technik včetně průtokové cytometrie, imunohistochemie nebo molekulárních metod. Následné studie naznačily, že kontaminace lymfomovými buňkami přispívá k relapsu po ASCT pomocí mobilizovaných kmenových buněk. Lepší výsledek u syngenní transplantace u NHL ve srovnání s ASCT naznačil potenciální klinický přínos purifikace štěpu kmenových buněk použitého pro SCT.

Čištění štěpu: Strategie implementované k odstranění lymfomových buněk z odebraných periferních kmenových buněk zahrnují komplementem zprostředkované použití protilátek zaměřených na lymfom, imunomagnetické kuličky, imunotoxiny nebo chemoterapeutika, stejně jako onkolytické viry. Mezi nimi je selekce buněk CD34+ alternativní a teoreticky atraktivní strategií pro odstranění nádorových buněk u lymfomů, které neexprimují antigen CD34+. Pro pozitivní selekci CD34+ buněk byly použity různé technologie, včetně separace imunomagnetických kuliček, avidin-biotinových imunoafinitních systémů, fluorescenčně aktivovaného třídění buněk a magneticky aktivovaného třídění buněk (MACS). Byla také prokázána proveditelnost a bezpečnost reinfuze CD34+ purifikovaných progenitorových buněk po vysokodávkované chemoterapii.

Klinické použití purifikovaných autologních štěpů: Přes teoretickou výhodu použití purgovaného štěpu v nastavení ASCT zahrnuje standardní postup pro ASCT použití nevybraných štěpů. Zda se použití štěpů vyčištěných ex vivo se selekcí buněk CD34+ promítne do lepších výsledků dlouhodobé léčby, zůstává kontroverzní. Pozoruhodné je, že dosud nebyla hlášena jediná randomizovaná studie, která by prospektivním způsobem přímo srovnávala očištěné a nečištěné štěpy v ASCT. Randomizované prospektivní přímé srovnání těchto dvou postupů je tedy dlouho očekávané a neuspokojená klinická potřeba s pravděpodobně okamžitým dopadem na každodenní praxi ASCT.

Vlastní zkušenost s purgovanými štěpy: pracoviště zkoušejícího má dlouholeté zkušenosti s selekcí buněk CD34+ pomocí přístroje CliniMACS (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Německo). Výzkumník nedávno shrnul data v retrospektivní analýze pacientů s lymfomem v pokročilém stadiu srovnávající 31 pacientů s CD34+ buněčnou selekcí oproti 31 pacientům bez selekce (včetně 32 MCL a 30 DLBCL pacientů). Je pozoruhodné, že výzkumník zjistil, že 5letý OS u vybraných oproti nevybraným pacientům s ASCT byl 87 % a 53 % (p=0,004) a 5letý PFS byl 62 % a 38 % (p=0,031), respektive. Tato retrospektivní data naznačují, že použití vybraných autoštěpů pro ASCT v pokročilém stadiu MCL a DLBCL je spojeno s významně delším OS a PFS bez zvýšené toxicity, infekčních komplikací nebo zhoršeného přihojení. Nakonec výzkumník navrhuje, aby tato data poskytla zdůvodnění pro zahájení prospektivní randomizované studie o použití výběru CD34+ buněk štěpů použitých pro ASCT u pacientů s pokročilým stádiem agresivních lymfomů.