Fibrocytter i tidlig og langvarig revmatoid artritt

Den intimale slimhinnen i et synovialledd består av unike celler kalt fibroblastlignende synoviocytter (FLS-celler) med ispedd makrofaglignende synoviocytter. I det friske leddet er makrofaglignende synoviocytter involvert i det medfødte immunforsvaret og støtter adaptiv immunitet, mens FLS-celler fungerer for å regulere frigjøringen av næringsstoffer og molekyler, inkludert hyaluronan, inn i leddhulen.

Revmatoid artritt (RA) er en kronisk systemisk sykdom med autoimmune egenskaper, som først og fremst rammer synovialledd. Den intimale slimhinnen i synovium utvider seg og viser karakteristikker av uregulert vekst og tap av kontaktinhibering. Det ekspanderende synovium bryter ned brusk og eroderer inn i beinet ved brusk-bein-grensesnittet, og skaper kjennetegnet ved RA, ledderosjonen.

RA FLS-cellen har en markant annen fenotype enn den friske cellen, og spiller en nøkkelrolle i den destruktive prosessen ved frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner og matrise-destruktive enzymer. FLS-celler ekspanderer under den felles destruktive prosessen, men det er minimal mitotisk aktivitet. Opprinnelsen til den ekspanderende FLS-populasjonen er derfor usikker.

Mulige forklaringer på dette fenomenet kan være redusert senescens, migrering av mesenkymale stamceller fra sirkulasjonen, epitel- til mesenkymale celleovergang eller utvidelse av en stamcellepool i synovium. FLS-forløpere kan også migrere til synovium gjennom porene i kortikalt bein, som har blitt demonstrert hos mus med kollagen-indusert leddgikt. I en murin modell er det videre vist at RA FLS-celler kan spres via den systemiske sirkulasjonen fra ett ledd og angripe tidligere upåvirkede ledd.

En mulig FLS-celleforløper er identifisert i perifert blod og kalt fibrocytter. Fibrocytter er spindelformede celler som uttrykker overflatereseptorer av både stromale og hematopoietiske celler. Fibrocyttene er en sjelden (~0,5 % av leukocyttene) populasjon av benmargsavledede mesenkymale stamceller. En kombinasjon av markører som skiller fibrocytter fra monocytter, makrofager og fibroblaster er beskrevet. In vitro sirkulerende humane perifere blod mononukleære celler og monocytter (CD14+) kan differensiere til fibrocytter. Fibrocytter kan differensiere in vitro langs flere mesenkymale linjer til adipocytter, kondrocytter, myofibroblaster og osteoblaster. Det er ukjent hvilken differensieringsvei som oppstår in vivo eller om flere differensieringsprofiler kan forekomme.

Økt antall sirkulerende fibrocytter er funnet i murine RA-modeller. I et lite utvalg av RA-pasienter (seks pasienter, ti kontroller) hadde perifere blodfibrocytter forhøyet fosforyleringsaktivering sammenlignet med kontroller, og celler ble påvist i synovium. Her var fibrocyttaktivering korrelert med artrittsykdomsaktivitet (DAS28). I en murin modell ble aktiverte sirkulerende fibrocytter funnet å migrere til leddgikt i den prekliniske fasen av sykdommen, og å akkumulere i FLS-cellelaget i synovium. Adoptiv overføring av sirkulerende fibrocytter i denne murine modellen førte til forverring av leddsykdom som indikerer at sirkulerende fibrocytter er involvert i RA-leddpatologi, muligens som en FLS-celleforløper. Videre har fibrocytter også vært involvert i ekstra artikulære manifestasjoner av RA, f.eks. perikarditt (murin modell), aterosklerose og interstitiell lungesykdom.

Studier på synoviale biopsier har vært avgjørende for forståelsen av RA-patogenese. En ny metode for å samle synovialt vev, ultralydveiledet synovial biopsi er trygg og godt tolerert av pasienter og pålitelig for å samle høykvalitets synovialvev fra store og små ledd.