Fibrocyter vid tidig och långvarig reumatoid artrit

Den intimala slemhinnan i en synovialled består av unika celler som kallas fibroblastliknande synoviocyter (FLS-celler) med inspridda makrofagliknande synoviocyter. I den friska leden är makrofagliknande synoviocyter inblandade i det medfödda immunförsvaret och stödjer adaptiv immunitet, medan FLS-celler fungerar för att reglera frisättningen av näringsämnen och molekyler, inklusive hyaluronan, i ledhålan.

Reumatoid artrit (RA) är en kronisk systemisk sjukdom med autoimmuna drag, som främst drabbar ledleder. Den intima slemhinnan i synovium expanderar och uppvisar egenskaper av oreglerad tillväxt och förlust av kontakthämning. Det expanderande synovium bryter ner brosk och eroderar in i benet vid brosk-bengränssnittet, vilket skapar kännetecknet för RA, lederosion.

RA FLS-cellen har en markant annan fenotyp än den friska cellen och spelar en nyckelroll i den destruktiva processen genom frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner och matrisdestruktiva enzymer. FLS-celler expanderar under den gemensamma destruktiva processen, men det finns minimal mitotisk aktivitet. Ursprunget till den växande FLS-populationen är därför osäkert.

Möjliga förklaringar till detta fenomen kan vara minskad senescens, migration av mesenkymala stamceller från cirkulationen, epitelial till mesenkymal cellövergång eller expansion av en stamcellspool i synovium. FLS-prekursorer kan också migrera till synovium genom porer i kortikalt ben, vilket har visats hos möss med kollageninducerad artrit. I en murin modell har det vidare visat sig att RA FLS-celler kan spridas via den systemiska cirkulationen från en led och attackera tidigare opåverkade leder.

En möjlig FLS-cellprekursor har identifierats i perifert blod och kallas fibrocyter. Fibrocyter är spindelformade celler som uttrycker ytreceptorer av både stromala och hematopoetiska celler. Fibrocyterna är en sällsynt (~0,5% av leukocyterna) population av benmärgshärledda mesenkymala stamceller. En kombination av markörer som skiljer fibrocyter från monocyter, makrofager och fibroblaster har beskrivits. In vitro cirkulerande humana perifera mononukleära blodceller och monocyter (CD14+) kan differentiera till fibrocyter. Fibrocyter kan differentiera in vitro längs flera mesenkymala linjer till adipocyter, kondrocyter, myofibroblaster och osteoblaster. Det är okänt vilken differentieringsväg som uppstår in vivo eller om flera differentieringsprofiler kan förekomma.

Ökat antal cirkulerande fibrocyter har hittats i murina RA-modeller. I ett litet urval av RA-patienter (sex patienter, tio kontroller) hade perifera blodfibrocyter förhöjd fosforyleringsaktivering jämfört med kontroller, och celler påvisades i synovium. Här var fibrocytaktivering korrelerad med artritsjukdomsaktivitet (DAS28). I en murin modell visade sig aktiverade cirkulerande fibrocyter migrera till artritleder i den prekliniska fasen av sjukdomen och ackumuleras i FLS-cellskiktet i synovium. Adoptiv överföring av cirkulerande fibrocyter i denna murina modell ledde till försämring av ledsjukdom, vilket indikerar att cirkulerande fibrocyter är involverade i RA-ledpatologi, möjligen som en FLS-cellprekursor. Vidare har fibrocyter också varit inblandade i extra artikulära manifestationer av RA, t.ex. perikardit (murin modell), ateroskleros och interstitiell lungsjukdom.

Studier av synovialbiopsier har varit avgörande för förståelsen av RA-patogenes. En ny metod för att samla in synovial vävnad, ultraljudsvägledd synovial biopsi är säker och väl tolererad av patienter och tillförlitlig för att samla högkvalitativ synovial vävnad från stora och små leder.