Фиброциты при раннем и длительном ревматоидном артрите

Интимная выстилка синовиального сустава состоит из уникальных клеток, называемых фибробластоподобными синовиоцитами (клетки FLS), с вкраплениями макрофагоподобных синовиоцитов. В здоровом суставе макрофагоподобные синовиоциты участвуют в врожденной иммунной защите и поддерживают адаптивный иммунитет, в то время как клетки FLS регулируют высвобождение питательных веществ и молекул, включая гиалуронан, в полость сустава.

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое системное заболевание с аутоиммунными признаками, поражающее преимущественно синовиальные суставы. Интимная выстилка синовиальной оболочки расширяется и демонстрирует характеристики нерегулируемого роста и потери контактного торможения. Разрастающаяся синовиальная оболочка разрушает хрящ и врастает в кость на границе хрящ-кость, создавая отличительный признак РА — эрозию сустава.

Клетка RA FLS имеет фенотип, заметно отличающийся от здоровой клетки, и играет ключевую роль в деструктивном процессе за счет высвобождения провоспалительных цитокинов и ферментов, разрушающих матрикс. Клетки FLS разрастаются во время суставного деструктивного процесса, однако митотическая активность минимальна. Таким образом, происхождение растущей популяции FLS остается неопределенным.

Возможными объяснениями этого феномена могут быть снижение старения, миграция мезенхимальных стволовых клеток из кровотока, переход эпителиальных клеток в мезенхимальные или увеличение пула стволовых клеток в синовиальной оболочке. Предшественники FLS могут также мигрировать в синовиальную оболочку через поры в кортикальном слое кости, как это было продемонстрировано на мышах с артритом, индуцированным коллагеном. Кроме того, на мышиной модели было показано, что клетки RA FLS могут распространяться через большой круг кровообращения из одного сустава и атаковать ранее незатронутые суставы.

Возможный предшественник клеток FLS был идентифицирован в периферической крови и назван фиброцитами. Фиброциты представляют собой веретенообразные клетки, которые экспрессируют поверхностные рецепторы как стромальных, так и гемопоэтических клеток. Фиброциты представляют собой редкую (~0,5% лейкоцитов) популяцию мезенхимальных клеток-предшественников костного мозга. Описана комбинация маркеров, отличающих фиброциты от моноцитов, макрофагов и фибробластов. Циркулирующие in vitro мононуклеарные клетки и моноциты периферической крови человека (CD14+) могут дифференцироваться в фиброциты. Фиброциты могут дифференцироваться in vitro по нескольким мезенхимальным клонам в адипоциты, хондроциты, миофибробласты и остеобласты. Неизвестно, какой путь дифференцировки происходит in vivo и могут ли возникать множественные профили дифференцировки.

В моделях мышиного РА было обнаружено увеличение количества циркулирующих фиброцитов. В небольшой выборке пациентов с РА (шесть пациентов, десять контрольных) фиброциты периферической крови имели повышенную активацию фосфорилирования по сравнению с контрольной группой, и клетки были продемонстрированы в синовиальной оболочке. Здесь активация фиброцитов коррелировала с активностью артрита (DAS28). В мышиной модели было обнаружено, что активированные циркулирующие фиброциты мигрируют в артритные суставы на доклинической фазе заболевания и накапливаются в слое клеток FLS синовиальной оболочки. Адаптивный перенос циркулирующих фиброцитов в этой мышиной модели привел к ухудшению заболевания суставов, что указывает на то, что циркулирующие фиброциты участвуют в патологии суставов при ревматоидном артрите, возможно, в качестве предшественников FLS-клеток. Кроме того, фиброциты также участвуют во внесуставных проявлениях РА, например. перикардит (мышиная модель), атеросклероз и интерстициальное заболевание легких.

Исследования синовиальной биопсии сыграли решающую роль в понимании патогенеза РА. Новый метод забора синовиальной ткани, синовиальная биопсия под ультразвуковым контролем, безопасен и хорошо переносится пациентами, а также надежен для сбора высококачественной синовиальной ткани из крупных и мелких суставов.