Fibrozyten bei früher und langjähriger rheumatoider Arthritis

Die Intimaauskleidung eines Synovialgelenks besteht aus einzigartigen Zellen, die als fibroblastenähnliche Synoviozyten (FLS-Zellen) bezeichnet werden, mit dazwischen verstreuten makrophagenähnlichen Synoviozyten. Im gesunden Gelenk sind makrophagenähnliche Synoviozyten an der angeborenen Immunabwehr beteiligt und unterstützen die adaptive Immunität, während FLS-Zellen die Aufgabe haben, die Freisetzung von Nährstoffen und Molekülen, einschließlich Hyaluronan, in die Gelenkhöhle zu regulieren.

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische Systemerkrankung mit autoimmunen Merkmalen, die vor allem die Synovialgelenke betrifft. Die Intimaschleimhaut der Synovia dehnt sich aus und weist Merkmale eines unregulierten Wachstums und eines Verlusts der Kontakthemmung auf. Die sich ausdehnende Synovia baut den Knorpel ab und erodiert an der Knorpel-Knochen-Grenzfläche zum Knochen, wodurch das Kennzeichen der RA entsteht, die Gelenkerosion.

Die RA-FLS-Zelle hat einen deutlich anderen Phänotyp als die gesunde Zelle und spielt eine Schlüsselrolle im destruktiven Prozess durch die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine und Matrix-zerstörender Enzyme. FLS-Zellen dehnen sich während des gelenkzerstörenden Prozesses aus, die mitotische Aktivität ist jedoch minimal. Der Ursprung der wachsenden FLS-Population ist daher ungewiss.

Mögliche Erklärungen für dieses Phänomen könnten verminderte Seneszenz, Migration mesenchymaler Stammzellen aus dem Blutkreislauf, Übergang von Epithel- zu mesenchymalen Zellen oder die Ausdehnung eines Stammzellpools in der Synovia sein. FLS-Vorläufer könnten auch durch Poren im kortikalen Knochen in die Synovia wandern, wie bei Mäusen mit kollageninduzierter Arthritis gezeigt wurde. In einem Mausmodell wurde außerdem gezeigt, dass RA FLS-Zellen sich über den systemischen Kreislauf von einem Gelenk aus ausbreiten und zuvor nicht betroffene Gelenke angreifen können.

Ein möglicher FLS-Zellvorläufer wurde im peripheren Blut identifiziert und als Fibrozyten bezeichnet. Fibrozyten sind spindelförmige Zellen, die Oberflächenrezeptoren sowohl von Stroma- als auch von hämatopoetischen Zellen exprimieren. Die Fibrozyten sind eine seltene (~0,5 % der Leukozyten) Population mesenchymaler Vorläuferzellen aus dem Knochenmark. Es wurde eine Kombination von Markern beschrieben, die Fibrozyten von Monozyten, Makrophagen und Fibroblasten unterscheiden. In vitro zirkulierende mononukleäre Zellen und Monozyten des menschlichen peripheren Blutes (CD14+) können sich in Fibrozyten differenzieren. Fibrozyten können in vitro entlang mehrerer mesenchymaler Linien in Adipozyten, Chondrozyten, Myofibroblasten und Osteoblasten differenzieren. Es ist nicht bekannt, welcher Differenzierungsweg in vivo abläuft oder ob mehrere Differenzierungsprofile auftreten können.

In murinen RA-Modellen wurde eine erhöhte Anzahl zirkulierender Fibrozyten gefunden. In einer kleinen Stichprobe von RA-Patienten (sechs Patienten, zehn Kontrollen) wiesen periphere Blutfibrozyten im Vergleich zu Kontrollen eine erhöhte Phosphorylierungsaktivierung auf, und Zellen wurden in der Synovia nachgewiesen. Hier korrelierte die Fibrozytenaktivierung mit der Arthritis-Krankheitsaktivität (DAS28). In einem Mausmodell wurde festgestellt, dass aktivierte zirkulierende Fibrozyten in der präklinischen Phase der Erkrankung in Arthritisgelenke wandern und sich in der FLS-Zellschicht der Synovia ansammeln. Der adoptive Transfer zirkulierender Fibrozyten in diesem Mausmodell führte zu einer Verschlechterung der Gelenkerkrankung, was darauf hindeutet, dass zirkulierende Fibrozyten an der RA-Gelenkpathologie beteiligt sind, möglicherweise als FLS-Zellvorläufer. Darüber hinaus sind Fibrozyten auch an extraartikulären Manifestationen von RA beteiligt, z. Perikarditis (Mausmodell), Arteriosklerose und interstitielle Lungenerkrankung.

Studien zu Synovialbiopsien waren für das Verständnis der RA-Pathogenese von entscheidender Bedeutung. Die ultraschallgeführte Synovialbiopsie ist eine neue Methode zur Entnahme von Synovialgewebe. Sie ist sicher und wird von den Patienten gut vertragen. Sie eignet sich zuverlässig zur Entnahme von hochwertigem Synovialgewebe aus großen und kleinen Gelenken.