Fibrocytter i tidlig og langvarig reumatoid arthritis

Den intimale foring af et synovialled består af unikke celler kaldet fibroblast-lignende synoviocytter (FLS-celler) med indskudte makrofag-lignende synoviocytter. I det sunde led er makrofaglignende synoviocytter impliceret i det medfødte immunforsvar og understøtter adaptiv immunitet, mens FLS-celler fungerer til at regulere frigivelsen af ​​næringsstoffer og molekyler, herunder hyaluronan, ind i ledhulen.

Reumatoid arthritis (RA) er en kronisk systemisk sygdom med autoimmune træk, som primært rammer synovialleddene. Den intimale foring af synovium udvider sig og udviser karakteristika af ureguleret vækst og tab af kontakthæmning. Det ekspanderende synovium nedbryder brusk og eroderer ind i knoglen ved brusk-knoglegrænsefladen, hvilket skaber kendetegnet ved RA, lederosion.

RA FLS-cellen har en markant anderledes fænotype end den raske celle og spiller en nøglerolle i den destruktive proces ved frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner og matrix-destruktive enzymer. FLS-celler udvider sig under den fælles destruktive proces, dog er der minimal mitotisk aktivitet. Oprindelsen af ​​den ekspanderende FLS-population er derfor usikker.

Mulige forklaringer på dette fænomen kunne være nedsat senescens, migration af mesenkymale stamceller fra kredsløbet, epitel- til mesenkymale celleovergang eller udvidelse af en stamcellepool i synovium. FLS-prækursorer kunne også migrere til synovium gennem porer i kortikal knogle, som det er blevet påvist hos mus med kollagen-induceret arthritis. I en murin model er det yderligere vist, at RA FLS-celler kan spredes via det systemiske kredsløb fra et led og angribe tidligere upåvirkede led.

En mulig FLS-celle-precursor er blevet identificeret i perifert blod og kaldet fibrocytter. Fibrocytter er spindelformede celler, der udtrykker overfladereceptorer af både stromale og hæmatopoietiske celler. Fibrocytterne er en sjælden (~0,5% af leukocytterne) population af knoglemarvs-afledte mesenkymale stamceller. En kombination af markører, der adskiller fibrocytter fra monocytter, makrofager og fibroblaster, er blevet beskrevet. In vitro cirkulerende humane perifere blodmononukleære celler og monocytter (CD14+) kan differentiere til fibrocytter. Fibrocytter kan differentiere in vitro langs flere mesenkymale linier til adipocytter, chondrocytter, myofibroblaster og osteoblaster. Det er ukendt, hvilken differentieringsvej der forekommer in vivo, eller om der kan forekomme flere differentieringsprofiler.

Øget antal af cirkulerende fibrocytter er blevet fundet i murine RA-modeller. I en lille prøve af RA-patienter (seks patienter, ti kontroller) havde perifere blodfibrocytter forhøjet phosphoryleringsaktivering sammenlignet med kontroller, og celler blev påvist i synovium. Her var fibrocytaktivering korreleret med arthritissygdomsaktivitet (DAS28). I en murin model blev aktiverede cirkulerende fibrocytter fundet at migrere til arthritis-led i den prækliniske fase af sygdommen og at akkumulere i FLS-cellelaget i synovium. Adoptiv overførsel af cirkulerende fibrocytter i denne murine model førte til forværring af ledsygdom, hvilket indikerer, at cirkulerende fibrocytter er involveret i RA ledpatologi, muligvis som en FLS-celle-precursor. Yderligere er fibrocytter også blevet impliceret i ekstra artikulære manifestationer af RA, f.eks. pericarditis (murin model), aterosklerose og interstitiel lungesygdom.

Undersøgelser af synoviale biopsier har været afgørende for forståelsen af ​​RA-patogenese. En ny metode til opsamling af synovialt væv, ultralydsstyret synovial biopsi, er sikker og veltolereret af patienter og pålidelig til opsamling af højkvalitets synovialvæv fra store og små led.