Fibrocyten bij vroege en langdurige reumatoïde artritis

De intimale bekleding van een synoviaal gewricht bestaat uit unieke cellen die fibroblastachtige synoviocyten (FLS-cellen) worden genoemd met daartussen macrofaagachtige synoviocyten. In het gezonde gewricht zijn macrofaagachtige synoviocyten betrokken bij de aangeboren immuunafweer en ondersteunen ze adaptieve immuniteit, terwijl FLS-cellen functioneren om de afgifte van voedingsstoffen en moleculen, waaronder hyaluronan, in de gewrichtsholte te reguleren.

Reumatoïde artritis (RA) is een chronische systemische ziekte met auto-immuunkenmerken, die voornamelijk de synoviale gewrichten aantast. De intimale bekleding van het synovium zet uit en vertoont kenmerken van ongereguleerde groei en verlies van contactremming. Het uitzettende synovium degradeert kraakbeen en erodeert in het bot op het kraakbeen-bot-grensvlak, waardoor het kenmerk van RA, de gewrichtserosie, ontstaat.

De RA FLS-cel heeft een duidelijk ander fenotype dan de gezonde cel en speelt een sleutelrol in het destructieve proces door de afgifte van pro-inflammatoire cytokines en matrix-destructieve enzymen. FLS-cellen zetten uit tijdens het gewrichtsvernietigingsproces, maar er is minimale mitotische activiteit. De oorsprong van de groeiende FLS-populatie is daarom onzeker.

Mogelijke verklaringen voor dit fenomeen zijn verminderde veroudering, migratie van mesenchymale stamcellen uit de bloedsomloop, overgang van epitheel naar mesenchymale cellen of uitbreiding van een stamcelpool in het synovium. FLS-voorlopers zouden ook naar het synovium kunnen migreren via poriën in corticaal bot, zoals is aangetoond bij muizen met collageen-geïnduceerde artritis. In een muismodel is verder aangetoond dat RA FLS-cellen zich kunnen verspreiden via de systemische circulatie vanuit één gewricht en voorheen onaangetaste gewrichten kunnen aanvallen.

Een mogelijke voorloper van FLS-cellen is geïdentificeerd in perifeer bloed en wordt fibrocyten genoemd. Fibrocyten zijn spindelvormige cellen die oppervlaktereceptoren van zowel stromale als hematopoietische cellen tot expressie brengen. De fibrocyten zijn een zeldzame (~0,5% van de leukocyten) populatie van uit beenmerg afgeleide mesenchymale voorlopercellen. Er is een combinatie van markers beschreven die fibrocyten onderscheiden van monocyten, macrofagen en fibroblasten. In vitro circulerende menselijke perifere mononucleaire bloedcellen en monocyten (CD14+) kunnen differentiëren tot fibrocyten. Fibrocyten kunnen in vitro differentiëren langs meerdere mesenchymale lijnen in adipocyten, chondrocyten, myofibroblasten en osteoblasten. Het is niet bekend welke differentiatieroute in vivo voorkomt en of er meerdere differentiatieprofielen kunnen voorkomen.

Er zijn verhoogde aantallen circulerende fibrocyten gevonden in muizen-RA-modellen. In een kleine steekproef van RA-patiënten (zes patiënten, tien controles) vertoonden perifere bloedfibrocyten verhoogde fosforyleringsactivatie in vergelijking met controles, en cellen werden aangetoond in het synovium. Hier was de activatie van fibrocyten gecorreleerd met activiteit van de ziekte van artritis (DAS28). In een muismodel bleken geactiveerde circulerende fibrocyten in de preklinische fase van de ziekte te migreren naar artritisgewrichten en zich op te hopen in de FLS-cellaag van het synovium. Adoptieve overdracht van circulerende fibrocyten in dit muizenmodel leidde tot verslechtering van de gewrichtsaandoening, wat erop wijst dat circulerende fibrocyten betrokken zijn bij RA-gewrichtspathologie, mogelijk als een FLS-celprecursor. Verder zijn fibrocyten ook betrokken bij extra-articulaire manifestaties van RA, b.v. pericarditis (muizenmodel), atherosclerose en interstitiële longziekte.

Studies naar synoviale biopsieën zijn van cruciaal belang geweest voor het begrijpen van de pathogenese van RA. Een nieuwe methode voor het verzamelen van synoviaal weefsel, echogeleide synoviale biopsie, is veilig en wordt goed verdragen door patiënten en is betrouwbaar voor het verzamelen van synoviaal weefsel van hoge kwaliteit uit grote en kleine gewrichten.