Fibrócitos na Artrite Reumatóide Inicial e de Longa Duração

O revestimento íntimo de uma articulação sinovial consiste em células únicas chamadas sinoviócitos semelhantes a fibroblastos (células FLS) com sinoviócitos semelhantes a macrófagos intercalados. Nas articulações saudáveis, os sinoviócitos semelhantes a macrófagos estão implicados na defesa imunológica inata e suportam a imunidade adaptativa, enquanto as células FLS funcionam para regular a liberação de nutrientes e moléculas, incluindo hialuronano, na cavidade articular.

A artrite reumatoide (AR) é uma doença sistêmica crônica com características autoimunes, que afeta principalmente as articulações sinoviais. O revestimento íntimo da sinóvia se expande e exibe características de crescimento desregulado e perda da inibição de contato. A sinóvia em expansão degrada a cartilagem e erode no osso na interface cartilagem-osso, criando a marca registrada da AR, a erosão articular.

A célula RA FLS tem um fenótipo marcadamente diferente da célula saudável e desempenha um papel fundamental no processo destrutivo pela liberação de citocinas pró-inflamatórias e enzimas destrutivas da matriz. As células FLS se expandem durante o processo destrutivo da articulação, porém, há mínima atividade mitótica. A origem da população FLS em expansão é, portanto, incerta.

Possíveis explicações para esse fenômeno podem ser diminuição da senescência, migração de células-tronco mesenquimais da circulação, transição de células epiteliais para mesenquimais ou expansão de um pool de células-tronco na sinóvia. Os precursores FLS também podem migrar para a sinóvia através de poros no osso cortical, como foi demonstrado em camundongos com artrite induzida por colágeno. Em um modelo murino, foi ainda demonstrado que as células RA FLS podem se espalhar através da circulação sistêmica de uma articulação e atacar articulações anteriormente não afetadas.

Um possível precursor da célula FLS foi identificado no sangue periférico e denominado fibrócitos. Os fibrócitos são células fusiformes que expressam receptores de superfície de células estromais e hematopoiéticas. Os fibrócitos são uma população rara (~0,5% de leucócitos) de células progenitoras mesenquimais derivadas da medula óssea. Foi descrita uma combinação de marcadores que distinguem fibrócitos de monócitos, macrófagos e fibroblastos. Células mononucleares e monócitos (CD14+) do sangue periférico humano circulantes in vitro podem se diferenciar em fibrócitos. Os fibrócitos podem se diferenciar in vitro ao longo de múltiplas linhagens mesenquimais em adipócitos, condrócitos, miofibroblastos e osteoblastos. Não se sabe qual via de diferenciação ocorre in vivo ou se múltiplos perfis de diferenciação podem ocorrer.

Números aumentados de fibrócitos circulantes foram encontrados em modelos murinos de AR. Em uma pequena amostra de pacientes com AR (seis pacientes, dez controles), os fibrócitos do sangue periférico apresentaram ativação de fosforilação elevada em comparação aos controles, e as células foram demonstradas na sinóvia. Aqui, a ativação dos fibrócitos foi correlacionada com a atividade da doença da artrite (DAS28). Num modelo murino, verificou-se que os fibrócitos circulantes ativados migram para as articulações com artrite na fase pré-clínica da doença e se acumulam na camada de células FLS da sinóvia. A transferência adotiva de fibrócitos circulantes neste modelo murino levou ao agravamento da doença articular, indicando que os fibrócitos circulantes estão envolvidos na patologia articular da AR, possivelmente como um precursor da célula FLS. Além disso, os fibrócitos também foram implicados em manifestações extra-articulares de AR, e. pericardite (modelo murino), aterosclerose e doença pulmonar intersticial.

Estudos em biópsias sinoviais têm sido fundamentais para o entendimento da patogênese da AR. Um novo método de coleta de tecido sinovial, a biópsia sinovial guiada por ultrassom, é segura e bem tolerada pelos pacientes e confiável para a coleta de tecido sinovial de alta qualidade de grandes e pequenas articulações.