Fibrosyytit varhaisessa ja pitkäaikaisessa nivelreumassa

Nivelnivelen sisäkalvo koostuu ainutlaatuisista soluista, joita kutsutaan fibroblastimäisiksi synoviosyyteiksi (FLS-soluiksi), joiden välissä on makrofagimaisia ​​synoviosyyttejä. Terveessä nivelessä makrofagien kaltaiset synoviosyytit osallistuvat synnynnäiseen immuunipuolustukseen ja tukevat adaptiivista immuniteettia, kun taas FLS-solut säätelevät ravinteiden ja molekyylien, mukaan lukien hyaluronaanin, vapautumista nivelonteloon.

Nivelreuma (RA) on krooninen systeeminen sairaus, jolla on autoimmuuniominaisuuksia ja joka vaikuttaa ensisijaisesti nivelniveliin. Nivelkalvon sisäkalvo laajenee ja sillä on säätelemättömän kasvun ja kontaktin eston häviämisen ominaisuuksia. Laajentuva nivelkalvo hajottaa rustoa ja eroostuu luuksi ruston ja luun rajapinnassa, mikä luo nivelreumalle tyypillisen tunnusmerkin, niveleroosion.

RA FLS -solulla on selvästi erilainen fenotyyppi kuin terveellä solulla, ja sillä on keskeinen rooli tuhoprosessissa vapauttamalla tulehdusta edistäviä sytokiinejä ja matriisia tuhoavia entsyymejä. FLS-solut laajenevat nivelen tuhoamisprosessin aikana, mutta mitoottista aktiivisuutta on vain vähän. Laajenevan FLS-populaation alkuperä on siksi epävarma.

Mahdollisia selityksiä tälle ilmiölle voivat olla vähentynyt vanheneminen, mesenkymaalisten kantasolujen migraatio verenkierrosta, epiteelisolujen siirtyminen mesenkymaalisiin soluihin tai kantasolupoolin laajeneminen nivelkalvossa. FLS-prekursorit voivat myös siirtyä nivelkalvoon aivokuoren luun huokosten kautta, kuten on osoitettu hiirillä, joilla on kollageenin aiheuttama niveltulehdus. Hiirimallissa on lisäksi osoitettu, että RA FLS -solut voivat levitä systeemisen verenkierron kautta yhdestä nivelestä ja hyökätä aiemmin vahingoittumattomiin niveliin.

Mahdollinen FLS-soluprekursori on tunnistettu ääreisverestä, ja sitä kutsutaan fibrosyyteiksi. Fibrosyytit ovat karan muotoisia soluja, jotka ilmentävät sekä strooma- että hematopoieettisten solujen pintareseptoreita. Fibrosyytit ovat harvinainen (noin 0,5 % leukosyyteistä) luuytimestä peräisin olevien mesenkymaalisten progenitorisolujen populaatio. On kuvattu merkkiaineiden yhdistelmä, joka erottaa fibrosyytit monosyyteistä, makrofageista ja fibroblasteista. In vitro kiertävät ihmisen ääreisveren mononukleaariset solut ja monosyytit (CD14+) voivat erilaistua fibrosyyteiksi. Fibrosyytit voivat erilaistua in vitro useita mesenkymaalisia linjoja pitkin adiposyyteiksi, kondrosyyteiksi, myofibroblasteiksi ja osteoblasteiksi. Ei tiedetä, mikä erilaistumisreitti tapahtuu in vivo tai voiko erilaistumisprofiileja esiintyä useita.

Hiiren RA-malleissa on havaittu lisääntynyt määrä kiertäviä fibrosyyttejä. Pienessä otoksessa RA-potilaita (kuusi potilasta, kymmenen kontrollia) perifeerisen veren fibrosyyttien fosforylaatioaktivaatio oli kohonnut verrokkeihin verrattuna, ja soluja osoitettiin nivelkalvossa. Tässä fibrosyyttien aktivaatio korreloi niveltulehduksen aktiivisuuden kanssa (DAS28). Hiiren mallissa aktivoitujen verenkierrossa olevien fibrosyyttien havaittiin siirtyvän nivelreumaniveliin taudin prekliinisessä vaiheessa ja kerääntyvän nivelkalvon FLS-solukerrokseen. Verenkierrossa olevien fibrosyyttien adoptiosiirto tässä hiirimallissa johti nivelsairauden pahenemiseen, mikä osoittaa, että kiertävät fibrosyytit ovat osallisena RA-nivelpatologiassa, mahdollisesti FLS-solun esiasteena. Lisäksi fibrosyytit on myös liitetty RA:n nivelen ulkopuolisiin ilmenemismuotoihin, esim. perikardiitti (hiirimalli), ateroskleroosi ja interstitiaalinen keuhkosairaus.

Nivelkalvon biopsioiden tutkimukset ovat olleet kriittisiä nivelreuman patogeneesin ymmärtämisessä. Uusi menetelmä nivelkudoksen keräämiseksi, ultraääniohjattu nivelbiopsia on turvallinen ja potilaiden hyvin siedetty sekä luotettava korkealaatuisen nivelkudoksen keräämiseen suurista ja pienistä nivelistä.