En fase 1b-studie av Paclitaxel og Ricolinostat for behandling av gynekologisk kreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha tilbakevendende eller vedvarende epitelial ovarie-, eggleder- eller primært peritonealt karsinom, tilbakevendende endometriekreft eller tilbakevendende livmorhalskreft. Histologisk dokumentasjon av den opprinnelige primærtumoren kreves via patologirapporten.
• Deltakerne må ha målbar sykdom etter RECIST 1.1-kriterier. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom.
• Deltakerne må ha hatt minst ett tidligere platinabasert kjemoterapeutisk kur for behandling av primær sykdom (f.eks. et kur som inneholder karboplatin, cisplatin eller en annen organoplatinaforbindelse). Denne innledende behandlingen kan ha inkludert intraperitoneal terapi, konsolidering, biologiske/målrettede (ikke-cytotoksiske) midler (f.eks. bevacizumab) eller utvidet terapi administrert etter kirurgisk eller ikke-kirurgisk vurdering.

Deltakerne har lov til å motta, men er ikke pålagt å motta, biologisk/målrettet (ikke-cytotoksisk) behandling som en del av deres primære behandlingsregime.

• Deltakerne må ha tilbakefall innen 12 måneder etter deres siste platinaholdige kur.
• Alder 18 år eller eldre
• ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1
• Forventet levealder over 16 uker

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Leukocytter ≥3000/mcL
  • Absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • Blodplater ≥100 000/mcL
  • Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell øvre normalgrense
  • Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER
  • Kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Tidligere toksisiteter fra tidligere behandling må ha gått over til grad 1 eller lavere
• For pasienter i ekspansjonskohort B vil stabil grad 2 nevropati være tillatt.
• Effekten av både paklitaksel og oral ricolinostat på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Deltakerne må kunne og være villige til å svelge piller og ta orale medisiner.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Deltakerne må kunne og være villige til å følge protokollinstruksjoner og tidsplaner.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere. I tillegg kan ingen småmolekylære kinasehemmere eller noen annen type undersøkelsesmiddel ha blitt administrert innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Det kan hende at deltakerne ikke mottar andre undersøkelsesmidler for behandling av kreften deres.
• Ingen hormonbehandling er tillatt innen 1 uke etter oppstart av studiebehandling.
• Deltakerne kan ikke ha hatt stråling til >25 % av benmargen.
• Tidligere behandling med en histondeacetylasehemmer.
• Tidligere behandling med ukentlig paklitaksel for tilbakevendende eller vedvarende sykdom er ikke tillatt. Deltakerne kan ha mottatt ukentlig paklitaksel som en del av behandlingen for nylig diagnostisert kreft, men kan ikke ha mottatt det som vedlikeholdsbehandling etter den første behandlingen med platina- og taxanbehandling.
• Deltakere med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som enten paklitaksel eller Ricolinostat. Pasienter som trenger administrering av paklitaksel gjennom en desensibiliseringsprosedyre er ikke kvalifisert for denne studien.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Pasienter med kroniske virussykdommer som HIV-positivitet og aktiv hepatitt B eller C er ikke kvalifiserte fordi de har økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Eventuelle tegn, symptomer og/eller radiografiske tegn på fullstendig eller delvis tarmobstruksjon

• Pasienter med en historie med andre invasive maligniteter, med unntak av ikke-melanom hudkreft og andre spesifikke maligniteter som angitt nedenfor, ekskluderes hvis det er tegn på at annen malignitet har vært tilstede i løpet av de siste tre årene. Pasienter er også ekskludert dersom deres tidligere kreftbehandling kontraindiserer denne protokollbehandlingen.

  • Karsinom in situ i brystet eller livmorhalsen
  • Primær endometriekreft som oppfyller følgende betingelser: Stadium ikke større enn IA, grad 1 eller 2, ikke mer enn overfladisk myometrieinvasjon, uten vaskulær eller lymfatisk invasjon; ingen dårlig differensierte subtyper, inkludert papillære serøse, klare celler eller andre FIGO grad 3 lesjoner.
• Pasienter som tidligere har fått kjemoterapi for en hvilken som helst abdominal- eller bekkensvulst ANNET ENN for behandling av eggstokkreft, eggleder eller primær bukhinnekreft i løpet av de siste tre årene er ekskludert. Pasienter kan ha mottatt tidligere adjuvant kjemoterapi for lokalisert brystkreft, forutsatt at den ble fullført mer enn tre år før registrering, og pasienten forblir fri for tilbakevendende eller metastatisk sykdom.

• Pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom. Dette inkluderer:

  • Ukontrollert hypertensjon, definert som systolisk større enn 140 mm Hg eller diastolisk større enn 90 mm Hg til tross for antihypertensive medisiner.
  • Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før registrering.
  • New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere kongestiv hjertesvikt. (se vedlegg III )
  • Anamnese med alvorlig ventrikkelarytmi (dvs. ventrikkeltakykardi eller ventrikkelflimmer) eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering. Dette inkluderer ikke asymptomatisk atrieflimmer med kontrollert ventrikkelfrekvens.
  • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom
  • Personen har et korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) >500 ms innen 28 dager før randomisering. Merk: hvis initial QTcF viser seg å være > 500 ms, bør to ekstra EKGer adskilt med minst 3 minutter utføres. Hvis gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF er ≤500 ms, oppfyller emnet kvalifisering i denne forbindelse.
• Pasienter med alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd innen 28 dager før registrering
• Pasienter med tidligere organtransplantasjon.
• Pasienter med aktiv blødning eller patologiske tilstander som medfører høy risiko for blødning, slik som kjent blødningsforstyrrelse, koagulopati eller svulst som involverer (i kontakt med, invaderer eller omslutter) store kar.

• Gastrointestinale lidelser, spesielt de med potensiell risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:

  • Noen av følgende innen 28 dager etter registrering
  • Intraabdominal tumor/metastaser som invaderer GI-slimhinnen
  • Aktiv magesårsykdom
  • Inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse
  • Malabsorpsjonssyndrom.
  • Noen av følgende innen 6 måneder etter registrering
  • Abdominal fistel
  • Gastrointestinal perforasjon
  • Tarmobstruksjon eller gastrisk utløpsobstruksjon
  • Merk: Pasienter som trenger dreneringsgastrostomi (f.eks. PEG-slange) og/eller parenteral hydrering og/eller ernæring er ikke kvalifisert.
  • Intraabdominal abscess.
  • Merk: Fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes før registrering, selv om abscessen oppsto mer enn 6 måneder før registrering.
• Pasienter med anamnese eller bevis etter fysisk undersøkelse av CNS-sykdom, inkludert primær hjernesvulst, anfall som ikke kontrolleres med ikke-enzym-induserende antikonvulsiva, eventuelle hjernemetastaser og/eller epidural sykdom, eller historie med cerebrovaskulær ulykke (CVA, hjerneslag), forbigående iskemisk angrep (TIA) eller subaraknoidal blødning innen seks måneder før første dato for studiebehandling.
• Større operasjon innen 3 måneder etter den første dosen av studiemedikamenter hvis det ikke var komplikasjoner til sårheling eller innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentene hvis det var sårkomplikasjoner.
• Følgende er ekstra eksklusjonskriterier for pasienter som registrerer seg i utvidelseskohort C:
• Ukontrollert blodtrykk (>140/90). Pasienter bør ha et blodtrykk på ≤140/90 tatt av en lege innen en uke etter at studien startet
• Proteinuri >2+ ved urinanalyse
• Serosal involvering av tarmen som vil gi pasienten økt risiko for gastrointestinal perforering