A paclitaxel és a rikolinosztát 1b fázisú vizsgálata a nőgyógyászati ​​rák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek kiújuló vagy tartósan fennálló epitheliális petefészek-, petevezeték- vagy elsődleges peritoneális karcinómában, visszatérő endometriumrákban vagy kiújuló méhnyakrákban kell szenvedniük. Az eredeti primer daganat szövettani dokumentálása szükséges a patológiai jelentésben.
• A résztvevőknek a RECIST 1.1 kritériumai szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük. Lásd a 11. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez.
• A résztvevőknek legalább egy korábbi platinaalapú kemoterápiás kezelésben kell részesülniük az elsődleges betegség kezelésére (például karboplatint, ciszplatint vagy más szerves platinavegyületet tartalmazó kezelési rendet). Ez a kezdeti kezelés magában foglalhat intraperitoneális terápiát, konszolidációt, biológiai/célzott (nem citotoxikus) ágenseket (például bevacizumab) vagy meghosszabbított terápiát, amelyet műtéti vagy nem sebészeti értékelés után adtak be.

A résztvevők kaphatnak biológiai/célzott (nem citotoxikus) terápiát, de nem kötelesek kapni az elsődleges kezelési rend részeként.

• A résztvevőknek az utolsó platinatartalmú kezelést követő 12 hónapon belül ki kell ismétlődniük.
• 18 éves vagy idősebb
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1
• A várható élettartam több mint 16 hét

• A résztvevőknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • Leukociták ≥3000/mcL
  • Abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
  • Vérlemezkék ≥100 000/mcL
  • Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × a normál intézményi felső határa
  • A kreatinin normál intézményi határokon belül VAGY
  • Kreatinin-clearance ≥60 ml/perc/1,73 m2 azoknak a résztvevőknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát.
• A korábbi kezelés során fellépő toxicitásnak 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúnak kell lennie
• A B expanziós csoportba tartozó betegek esetében a stabil 2. fokozatú neuropátia megengedett.
• Mind a paklitaxel, mind az orális ricolinostat hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A résztvevőknek képesnek és hajlandónak kell lenniük a tabletták lenyelésére és az orális gyógyszerek felszívására.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• A résztvevőknek képesnek és hajlandónak kell lenniük követni a protokoll utasításait és ütemezését.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik 4 héten belül kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való belépés előtt, vagy azok, akik nem gyógyultak meg a 4 hétnél régebben beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből. Ezen túlmenően, a vizsgálati kezelés első dózisa előtti 4 héten belül nem lehetett kis molekulájú kináz inhibitort vagy bármilyen más típusú vizsgálati szert beadni.
• A résztvevők nem kaphatnak semmilyen más vizsgálati szert a rák kezelésére.
• A vizsgálati kezelés megkezdését követő 1 héten belül hormonterápia nem megengedett.
• Előfordulhat, hogy a résztvevők a csontvelő >25%-át nem sugározták be.
• Előzetes kezelés hiszton-deacetiláz inhibitorral.
• Kiújuló vagy tartós betegség esetén a heti paklitaxellel végzett előzetes kezelés nem megengedett. A résztvevők hetente kaphattak paklitaxelt az újonnan diagnosztizált rák kezelésének részeként, de lehet, hogy nem kapták meg fenntartó terápiaként a kezdeti platina- és taxánterápia után.
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevőket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk és azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• Súlyos allergiás reakciók, amelyek a paklitaxelhez vagy a rikolinosztáthoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók. Azok a betegek, akiknél a paklitaxelt deszenzibilizációs eljárással kell beadni, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Krónikus vírusos betegségekben, például HIV-pozitív és aktív hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek nem támogathatók, mivel a csontvelő-szuppresszív terápiával kezelt betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata.
• A teljes vagy részleges bélelzáródás bármely jele, tünete és/vagy radiográfiai bizonyítéka

• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében egyéb invazív rosszindulatú daganatok szerepelnek, kivéve a nem melanómás bőrrákot és az alább felsorolt ​​egyéb specifikus rosszindulatú daganatokat, kizárásra kerülnek, ha az elmúlt három év során bármilyen más rosszindulatú daganatra utaló jel mutatkozik. Azok a betegek is kizárásra kerülnek, akik korábbi rákkezelésük ellenjavallt ezt a protokollterápiát.

  • Az emlő vagy a méhnyak in situ karcinóma
  • Elsődleges méhnyálkahártyarák, amely megfelel a következő feltételeknek: IA-nál nem magasabb stádium, 1. vagy 2. fokozat, legfeljebb felületes myometrium-invázió, vaszkuláris vagy nyirokrendszeri invázió nélkül; nincsenek rosszul differenciált altípusok, beleértve a papilláris savós, tiszta sejtes vagy egyéb FIGO 3. fokozatú elváltozásokat.
• Azok a betegek, akik korábban kemoterápiában részesültek bármely hasi vagy kismedencei daganat miatt, KÍVÜL petefészek-, petevezeték- vagy primer hashártyarák kezelésére az elmúlt három évben, nem tartoznak ide. Előfordulhat, hogy a betegek korábban adjuváns kemoterápiában részesültek lokalizált emlőrák miatt, feltéve, hogy azt több mint három évvel a regisztráció előtt fejezték be, és a beteg mentes marad a visszatérő vagy áttétes betegségtől.

• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek. Ebbe beletartozik:

  • Kontrollálatlan magas vérnyomás, amely 140 Hgmm-nél nagyobb szisztolés vagy 90 Hgmm-nél nagyobb diasztolés vérnyomás esetén a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek ellenére.
  • Szívinfarktus vagy instabil angina a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül.
  • New York Heart Association (NYHA) II. osztályú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség. (lásd a III. függeléket)
  • Súlyos kamrai aritmia (azaz kamrai tachycardia vagy kamrai fibrilláció) vagy súlyos, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar a kórtörténetben. Ez nem foglalja magában a szabályozott kamrai frekvenciával járó tünetmentes pitvarfibrillációt.
  • Bármilyen veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében
  • Az alanynak a Fridericia-képlettel (QTcF) számított korrigált QT-intervalluma >500 ms a randomizálás előtti 28 napon belül. Megjegyzés: ha a kezdeti QTcF > 500 ms, akkor két további EKG-t kell végezni, legalább 3 perccel elválasztva. Ha a QTcF három egymást követő eredményének átlaga ≤500 ms, az alany e tekintetben megfelel a jogosultságnak.
• Súlyos, nem gyógyuló sebben, fekélyben vagy csonttörésben szenvedő betegek a regisztrációt megelőző 28 napon belül
• Szervátültetésen átesett betegek.
• Aktív vérzésben vagy olyan kóros állapotokban szenvedő betegek, akiknél magas a vérzés kockázata, mint például ismert vérzési rendellenesség, koagulopátia vagy nagyobb ereket érintő (érintett, behatoló vagy burkolt) daganat.

• Emésztőrendszeri rendellenességek, különösen azok, amelyek potenciálisan perforáció vagy sipolyképződés kockázatával járnak, beleértve:

  • Az alábbiak bármelyike ​​a regisztrációt követő 28 napon belül
  • A gyomor-bél traktus nyálkahártyáját behatoló intraabdominális daganat/áttétek
  • Aktív peptikus fekélybetegség
  • Gyulladásos bélbetegség (beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tüneti cholangitis vagy vakbélgyulladás
  • Malabszorpciós szindróma.
  • Az alábbiak bármelyike ​​a regisztrációtól számított 6 hónapon belül
  • Hasi fisztula
  • Gasztrointesztinális perforáció
  • Bélelzáródás vagy gyomorkivezetés elzáródása
  • Megjegyzés: Azok a betegek, akiknél drenázs-gasztromát (pl. PEG-szonda) és/vagy parenterális hidratálást és/vagy táplálást igényelnek, nem vehetők igénybe.
  • Intraabdominalis tályog.
  • Megjegyzés: Az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását a regisztráció előtt meg kell erősíteni, még akkor is, ha a tályog a regisztráció előtt több mint 6 hónappal jelentkezett.
• Olyan betegeknél, akiknél a kórelőzményben vagy a fizikális vizsgálat során bizonyítékot találtak központi idegrendszeri betegségre, ideértve az elsődleges agydaganatot, a görcsrohamokat, amelyeket nem enzimindukáló antikonvulzív szerekkel nem lehet kontrollálni, bármilyen agyi áttétet és/vagy epidurális betegséget, vagy a kórelőzményben szereplő cerebrovascularis baleset (CVA, stroke), átmeneti, átmeneti ischaemiás roham (TIA) vagy subarachnoidális vérzés a vizsgálati kezelés első időpontját megelőző hat hónapon belül.
• Nagy műtét a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 3 hónapon belül, ha nem voltak sebgyógyulási szövődmények, vagy a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül, ha sebszövődmények voltak.
• A következő további kizárási kritériumok vonatkoznak a C bővítési kohorszba beiratkozott betegekre:
• Nem szabályozott vérnyomás (>140/90). A betegek vérnyomásának ≤140/90-esnek kell lennie egy egészségügyi szakembernek a vizsgálat megkezdését követő egy héten belül.
• Proteinuria >2+ vizeletvizsgálatkor
• A bél szérum érintettsége, amely a beteget fokozottan veszélyezteti a gyomor-bélrendszeri perforáció kialakulásában