Une étude de phase 1b sur le paclitaxel et le ricolinostat pour le traitement du cancer gynécologique

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir des ovaires épithéliaux récurrents ou persistants, des trompes de Fallope ou un carcinome péritonéal primaire, un cancer de l'endomètre récurrent ou un cancer du col de l'utérus récurrent. La documentation histologique de la tumeur primaire d'origine est requise via le rapport de pathologie.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les participants doivent avoir suivi au moins un schéma chimiothérapeutique à base de platine pour la prise en charge de la maladie primaire (par exemple, un schéma contenant du carboplatine, du cisplatine ou un autre composé organoplatine). Ce traitement initial peut avoir inclus une thérapie intrapéritonéale, une consolidation, des agents biologiques/ciblés (non cytotoxiques) (par exemple, le bevacizumab) ou une thérapie prolongée administrée après une évaluation chirurgicale ou non chirurgicale.

Les participants sont autorisés à recevoir, mais ne sont pas tenus de recevoir, une thérapie biologique/ciblée (non cytotoxique) dans le cadre de leur schéma thérapeutique principal.

• Les participants doivent avoir une récidive dans les 12 mois suivant leur dernier régime contenant du platine.
• 18 ans ou plus
• Statut de performance ECOG 0 ou 1
• Espérance de vie supérieure à 16 semaines

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes ≥3 000/mcL
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Plaquettes ≥100 000/mcL
  • Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU
  • Clairance de la créatinine ≥60 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
• Les toxicités antérieures du traitement précédent doivent être résolues au grade 1 ou moins
• Pour les patients de la cohorte d'expansion B, une neuropathie stable de grade 2 sera autorisée.
• Les effets du paclitaxel et du ricolinostat oral sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les participants doivent être capables et désireux d'avaler des pilules et d'absorber des médicaments par voie orale.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les participants doivent être capables et disposés à suivre les instructions et les horaires du protocole.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt. De plus, aucun inhibiteur de petites molécules de kinase ou tout autre type d'agent expérimental ne peut avoir été administré dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Les participants peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux pour le traitement de leur cancer.
• Aucune thérapie hormonale n'est autorisée dans la semaine suivant le début du traitement de l'étude.
• Les participants peuvent ne pas avoir été irradiés à > 25 % de la moelle osseuse.
• Traitement préalable avec un inhibiteur d'histone désacétylase.
• Un traitement antérieur avec du paclitaxel hebdomadaire pour une maladie récurrente ou persistante n'est pas autorisé. Les participants peuvent avoir reçu du paclitaxel hebdomadaire dans le cadre du traitement d'un cancer nouvellement diagnostiqué, mais peuvent ne pas l'avoir reçu comme traitement d'entretien après leur traitement initial avec du platine et des taxanes.
• Les participants présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques sévères attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au paclitaxel ou au ricolinostat. Les patients qui nécessitent l'administration de paclitaxel par le biais d'une procédure de désensibilisation ne sont pas éligibles pour cette étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les patients atteints de maladies virales chroniques telles que la séropositivité au VIH et l'hépatite B ou C active ne sont pas éligibles car ils présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec un traitement anti-médullaire.
• Tout signe, symptôme et/ou preuve radiographique d'une occlusion intestinale complète ou partielle

• Les patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes invasives, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome et d'autres tumeurs malignes spécifiques, comme indiqué ci-dessous, sont exclus s'il existe des preuves de la présence d'une autre tumeur maligne au cours des trois dernières années. Les patients sont également exclus si leur traitement anticancéreux antérieur contre-indique ce protocole thérapeutique.

  • Carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus
  • Cancer primitif de l'endomètre répondant aux conditions suivantes : stade inférieur ou égal à IA, grade 1 ou 2, pas plus qu'un envahissement myométrial superficiel, sans envahissement vasculaire ou lymphatique ; pas de sous-types mal différenciés, y compris les lésions séreuses papillaires, à cellules claires ou autres lésions de grade 3 FIGO.
• Les patientes qui ont déjà reçu une chimiothérapie pour toute tumeur abdominale ou pelvienne AUTRE QUE pour le traitement d'un cancer de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine primitif au cours des trois dernières années sont exclues. Les patientes peuvent avoir reçu une chimiothérapie adjuvante antérieure pour un cancer du sein localisé, à condition qu'elle ait été effectuée plus de trois ans avant l'inscription et que la patiente ne présente pas de maladie récurrente ou métastatique.

• Patients atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative. Ceci comprend:

  • Hypertension non contrôlée, définie comme systolique supérieure à 140 mm Hg ou diastolique supérieure à 90 mm Hg malgré les médicaments antihypertenseurs.
  • Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant l'inscription.
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA). (voir annexe III)
  • Antécédents d'arythmie ventriculaire grave (c.-à-d. tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire) ou d'arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments. Cela n'inclut pas la fibrillation auriculaire asymptomatique avec fréquence ventriculaire contrôlée.
  • Tout antécédent de syndrome du QT long congénital
  • Le sujet a un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF)> 500 ms dans les 28 jours précédant la randomisation. Remarque : si le QTcF initial est supérieur à 500 ms, deux ECG supplémentaires séparés d'au moins 3 minutes doivent être effectués. Si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF est ≤ 500 ms, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard.
• Patients présentant une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant l'enregistrement
• Patients ayant des antécédents de greffe d'organe.
• Patients présentant des saignements actifs ou des conditions pathologiques qui comportent un risque élevé de saignement, comme un trouble hémorragique connu, une coagulopathie ou une tumeur impliquant (en contact avec, envahissant ou enveloppant) les principaux vaisseaux.

• Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux présentant un risque potentiel de perforation ou de formation de fistule, notamment :

  • L'un des éléments suivants dans les 28 jours suivant l'inscription
  • Tumeurs/métastases intra-abdominales envahissant la muqueuse gastro-intestinale
  • Ulcère peptique actif
  • Maladie intestinale inflammatoire (y compris colite ulcéreuse et maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite
  • Syndrome de malabsorption.
  • L'un des éléments suivants dans les 6 mois suivant l'inscription
  • Fistule abdominale
  • Perforation gastro-intestinale
  • Occlusion intestinale ou obstruction de la sortie gastrique
  • Remarque : Les patients nécessitant une gastrostomie de drainage (par exemple, un tube PEG) et/ou une hydratation et/ou une nutrition parentérale ne sont pas éligibles.
  • Abcès intra-abdominal.
  • Remarque : La résolution complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant l'enregistrement, même si l'abcès s'est produit plus de 6 mois avant l'enregistrement.
• Patients ayant des antécédents ou des preuves à l'examen physique d'une maladie du SNC, y compris une tumeur cérébrale primaire, des convulsions non contrôlées par des anticonvulsivants inducteurs non enzymatiques, des métastases cérébrales et/ou une maladie épidurale, ou des antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC, accident vasculaire cérébral), transitoire accident ischémique (AIT) ou hémorragie sous-arachnoïdienne dans les six mois précédant la première date de traitement à l'étude.
• Chirurgie majeure dans les 3 mois suivant la première dose des médicaments à l'étude s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation ou dans les 6 mois suivant la première dose des médicaments à l'étude s'il y a eu des complications de la plaie.
• Voici des critères d'exclusion supplémentaires pour les patients inscrits dans la cohorte d'expansion C :
• Tension artérielle non contrôlée (>140/90). Les patients doivent avoir une tension artérielle ≤ 140/90 relevée par un professionnel de la santé dans la semaine suivant le début de l'étude
• Protéinurie > 2+ à l'analyse d'urine
• Atteinte séreuse de l'intestin qui exposerait le patient à un risque accru de perforation gastro-intestinale