Uno studio di fase 1b su paclitaxel e riolinostat per il trattamento del cancro ginecologico

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere carcinoma ovarico epiteliale ricorrente o persistente, tubo di Falloppio o carcinoma peritoneale primario, carcinoma endometriale ricorrente o carcinoma cervicale ricorrente. È richiesta la documentazione istologica del tumore primario originale tramite il referto patologico.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile.
• I partecipanti devono aver avuto almeno un precedente regime chemioterapico a base di platino per la gestione della malattia primaria (ad esempio, un regime contenente carboplatino, cisplatino o un altro composto organoplatino). Questo trattamento iniziale può aver incluso terapia intraperitoneale, consolidamento, agenti biologici/mirati (non citotossici) (ad es. bevacizumab) o terapia estesa somministrata dopo valutazione chirurgica o non chirurgica.

I partecipanti possono ricevere, ma non sono tenuti a ricevere, terapia biologica/mirata (non citotossica) come parte del loro regime di trattamento primario.

• I partecipanti devono avere una recidiva entro 12 mesi dal loro ultimo regime contenente platino.
• Età 18 anni o più
• Performance status ECOG 0 o 1
• Aspettativa di vita superiore a 16 settimane

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Leucociti ≥3.000/mcL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • Piastrine ≥100.000/mcL
  • Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale del normale
  • Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE
  • Clearance della creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.
• Precedenti tossicità dovute a trattamenti precedenti devono essersi risolte al grado 1 o inferiore
• Per i pazienti nella coorte di espansione B, sarà consentita la neuropatia di grado 2 stabile.
• Gli effetti sia del paclitaxel che del ricolinostat orale sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• I partecipanti devono essere in grado e disposti a deglutire pillole e ad assorbire farmaci per via orale.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I partecipanti devono essere in grado e disposti a seguire le istruzioni e gli orari del protocollo.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima. Inoltre, nessun inibitore della chinasi a piccole molecole o qualsiasi altro tipo di agente sperimentale può essere stato somministrato entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• I partecipanti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali per il trattamento del loro cancro.
• Non è consentita alcuna terapia ormonale entro 1 settimana dall'inizio del trattamento in studio.
• I partecipanti potrebbero non aver ricevuto radiazioni >25% del midollo osseo.
• Precedente trattamento con un inibitore dell'istone deacetilasi.
• Non è consentito un precedente trattamento con paclitaxel settimanale per malattia ricorrente o persistente. I partecipanti potrebbero aver ricevuto paclitaxel settimanale come parte del trattamento per il cancro di nuova diagnosi, ma potrebbero non averlo ricevuto come terapia di mantenimento dopo la loro terapia iniziale con terapia a base di platino e taxani.
• I partecipanti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo.
• Storia di gravi reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a paclitaxel o Ricolinostat. I pazienti che richiedono la somministrazione di paclitaxel attraverso una procedura di desensibilizzazione non sono idonei per questo studio.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• I pazienti con malattie virali croniche come la positività all'HIV e l'epatite B o C attiva non sono ammissibili perché sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Qualsiasi segno, sintomo e/o evidenza radiografica di un'ostruzione intestinale completa o parziale

• I pazienti con una storia di altri tumori maligni invasivi, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma e altri tumori maligni specifici come indicato di seguito, sono esclusi se vi è evidenza di altri tumori maligni presenti negli ultimi tre anni. I pazienti sono esclusi anche se il loro precedente trattamento antitumorale controindica questo protocollo terapeutico.

  • Carcinoma in situ della mammella o della cervice
  • Cancro endometriale primitivo che soddisfa le seguenti condizioni: stadio non superiore a IA, grado 1 o 2, non superiore a invasione miometriale superficiale, senza invasione vascolare o linfatica; nessun sottotipo scarsamente differenziato, incluse lesioni papillari sierose, a cellule chiare o altre lesioni FIGO di grado 3.
• Sono escluse le pazienti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per qualsiasi tumore addominale o pelvico DIVERSO DA quello per il trattamento del carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario negli ultimi tre anni. I pazienti possono aver ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante per carcinoma mammario localizzato, a condizione che sia stata completata più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica.

• Pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa. Ciò comprende:

  • Ipertensione non controllata, definita come sistolica superiore a 140 mm Hg o diastolica superiore a 90 mm Hg nonostante i farmaci antipertensivi.
  • Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima della registrazione.
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA). (vedi Appendice III)
  • Storia di grave aritmia ventricolare (cioè tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci. Ciò non include la fibrillazione atriale asintomatica con frequenza ventricolare controllata.
  • Qualsiasi storia di sindrome congenita del QT lungo
  • Il soggetto ha un intervallo QT corretto calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) >500 ms entro 28 giorni prima della randomizzazione. Nota: se il QTcF iniziale risulta essere > 500 ms, devono essere eseguiti due ulteriori ECG separati da almeno 3 minuti. Se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è ≤500 ms, il soggetto soddisfa l'idoneità a questo riguardo.
• Pazienti con ferita grave non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea entro 28 giorni prima della registrazione
• Pazienti con storia di trapianto d'organo.
• Pazienti con sanguinamento attivo o condizioni patologiche che comportano un alto rischio di sanguinamento, come disturbi emorragici noti, coagulopatia o tumore che coinvolge (a contatto con, invade o riveste) i vasi principali.

• Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli con potenziale rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:

  • Uno dei seguenti entro 28 giorni dalla registrazione
  • Tumore intra-addominale/metastasi che invadono la mucosa gastrointestinale
  • Ulcera peptica attiva
  • Malattie infiammatorie intestinali (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite
  • Sindrome da malassorbimento.
  • Uno dei seguenti entro 6 mesi dalla registrazione
  • Fistola addominale
  • Perforazione gastrointestinale
  • Ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico
  • Nota: i pazienti che richiedono gastrostomia di drenaggio (ad esempio, tubo PEG) e/o idratazione e/o nutrizione parenterale non sono idonei.
  • Ascesso intraddominale.
  • Nota: la risoluzione completa di un ascesso intraaddominale deve essere confermata prima della registrazione anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi prima della registrazione.
• Pazienti con storia o evidenza all'esame obiettivo di malattia del SNC, incluso tumore cerebrale primario, convulsioni non controllate con anticonvulsivanti non induttori enzimatici, qualsiasi metastasi cerebrale e/o malattia epidurale, o storia di accidente cerebrovascolare (CVA, ictus), transitorio attacco ischemico (TIA) o emorragia subaracnoidea entro sei mesi prima della prima data del trattamento in studio.
• Chirurgia maggiore entro 3 mesi dalla prima dose dei farmaci in studio se non ci sono state complicanze nella guarigione della ferita o entro 6 mesi dalla prima dose dei farmaci in studio se ci sono state complicanze della ferita.
• I seguenti sono criteri di esclusione aggiuntivi per i pazienti che si iscrivono alla coorte di espansione C:
• Pressione sanguigna incontrollata (>140/90). I pazienti devono avere una pressione sanguigna di ≤140/90 rilevata da un medico entro una settimana dall'inizio dello studio
• Proteinuria >2+ all'analisi delle urine
• Coinvolgimento sieroso dell'intestino che esporrebbe il paziente ad aumentato rischio di perforazione gastrointestinale