En fas 1b-studie av paklitaxel och ricolinostat för behandling av gynekologisk cancer

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha återkommande eller ihållande epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer, återkommande endometriecancer eller återkommande livmoderhalscancer. Histologisk dokumentation av den ursprungliga primärtumören krävs via patologirapporten.
• Deltagare måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom.
• Deltagarna måste ha haft minst en tidigare platinabaserad kemoterapeutisk regim för hantering av primär sjukdom (t.ex. en regim som innehåller karboplatin, cisplatin eller annan organoplatinaförening). Denna initiala behandling kan ha inkluderat intraperitoneal terapi, konsolidering, biologiska/riktade (icke-cytotoxiska) medel (t.ex. bevacizumab) eller utökad terapi administrerad efter kirurgisk eller icke-kirurgisk bedömning.

Deltagarna tillåts få, men är inte skyldiga att få, biologisk/riktad (icke-cytotoxisk) behandling som en del av sin primära behandlingsregim.

• Deltagarna måste ha återfall inom 12 månader efter sin senaste platina-innehållande kur.
• Ålder 18 år eller äldre
• ECOG-prestandastatus 0 eller 1
• Förväntad livslängd på mer än 16 veckor

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Leukocyter ≥3 000/mcL
  • Absolut antal neutrofiler ≥1 500/mcL
  • Blodplättar ≥100 000/mcL
  • Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell övre normalgräns
  • Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER
  • Kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal.
• Tidigare toxiciteter från tidigare behandling måste ha försvunnit till grad 1 eller lägre
• För patienter i expansionskohort B kommer stabil neuropati av grad 2 att tillåtas.
• Effekterna av både paklitaxel och oral ricolinostat på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Deltagarna måste kunna och vilja svälja piller och ta orala mediciner.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Deltagare måste kunna och vilja följa protokollinstruktioner och scheman.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare. Dessutom kan inga småmolekylära kinashämmare eller någon annan typ av undersökningsmedel ha administrerats inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
• Deltagare kanske inte får några andra undersökningsmedel för behandling av sin cancer.
• Ingen hormonbehandling är tillåten inom 1 vecka efter påbörjad studiebehandling.
• Deltagarna kanske inte har fått strålning till >25 % av benmärgen.
• Tidigare behandling med en histondeacetylashämmare.
• Tidigare behandling med paklitaxel varje vecka för återkommande eller ihållande sjukdom är inte tillåten. Deltagarna kan ha fått paklitaxel varje vecka som en del av behandlingen för nydiagnostiserad cancer, men kanske inte har fått det som underhållsbehandling efter sin initiala behandling med platina- och taxanterapi.
• Deltagare med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
• Historik med allvarliga allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som antingen paklitaxel eller Ricolinostat. Patienter som behöver administrering av paklitaxel genom en desensibiliseringsprocedur är inte kvalificerade för denna studie.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Patienter med kroniska virussjukdomar som HIV-positivitet och aktiv hepatit B eller C är inte berättigade eftersom de löper ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Eventuella tecken, symtom och/eller radiografiska tecken på en fullständig eller partiell tarmobstruktion

• Patienter med anamnes på andra invasiva maligniteter, med undantag för icke-melanom hudcancer och andra specifika maligniteter som anges nedan, exkluderas om det finns några tecken på att annan malignitet förekommit under de senaste tre åren. Patienter utesluts också om deras tidigare cancerbehandling kontraindicerar denna protokollbehandling.

  • Karcinom in situ i bröstet eller livmoderhalsen
  • Primär endometriecancer som uppfyller följande villkor: Stadium inte större än IA, grad 1 eller 2, inte mer än ytlig myometriell invasion, utan vaskulär eller lymfatisk invasion; inga dåligt differentierade subtyper, inklusive papillära serösa, klara celler eller andra FIGO grad 3 lesioner.
• Patienter som tidigare fått kemoterapi för någon annan buk- eller bäckentumör ÄN för behandling av äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer under de senaste tre åren exkluderas. Patienter kan ha fått tidigare adjuvant kemoterapi för lokaliserad bröstcancer, förutsatt att den avslutades mer än tre år före registreringen och att patienten förblir fri från återkommande eller metastaserande sjukdom.

• Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom. Detta inkluderar:

  • Okontrollerad hypertoni, definierad som systolisk högre än 140 mm Hg eller diastolisk högre än 90 mm Hg trots antihypertensiva mediciner.
  • Hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före registrering.
  • New York Heart Association (NYHA) klass II eller högre hjärtsvikt. (se bilaga III )
  • Anamnes med allvarlig ventrikulär arytmi (d.v.s. ventrikulär takykardi eller ventrikulär flimmer) eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering. Detta inkluderar inte asymtomatiskt förmaksflimmer med kontrollerad ventrikulär frekvens.
  • Eventuell historia av medfött långt QT-syndrom
  • Försökspersonen har ett korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) >500 ms inom 28 dagar före randomisering. Obs: om initial QTcF visar sig vara > 500 ms, bör ytterligare två EKG:n separerade med minst 3 minuter utföras. Om medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är ≤500 ms, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende.
• Patienter med allvarliga icke-läkande sår, sår eller benfraktur inom 28 dagar före registrering
• Patienter med anamnes på organtransplantation.
• Patienter med aktiv blödning eller patologiska tillstånd som medför hög risk för blödning, såsom känd blödningsstörning, koagulopati eller tumör som involverar (i kontakt med, invaderar eller omsluter) stora kärl.

• Gastrointestinala störningar, särskilt de med potentiell risk för perforering eller fistelbildning inklusive:

  • Något av följande inom 28 dagar efter registrering
  • Intraabdominal tumör/metastaser som invaderar GI-slemhinnan
  • Aktiv magsårsjukdom
  • Inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation
  • Malabsorptionssyndrom.
  • Något av följande inom 6 månader efter registrering
  • Buken fistel
  • Gastrointestinal perforation
  • Tarmobstruktion eller gastriskt utloppsobstruktion
  • Obs: Patienter som behöver dränagegastrostomi (t.ex. PEG-slang) och/eller parenteral hydrering och/eller näring är inte berättigade.
  • Intraabdominal abscess.
  • Obs: Fullständig upplösning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före registrering även om abscessen inträffade mer än 6 månader före registreringen.
• Patienter med anamnes på eller bevis efter fysisk undersökning av CNS-sjukdom, inklusive primär hjärntumör, anfall som inte kontrolleras med icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel, eventuella hjärnmetastaser och/eller epidural sjukdom, eller historia av cerebrovaskulär olycka (CVA, stroke), övergående ischemisk attack (TIA) eller subaraknoidal blödning inom sex månader före det första datumet för studiebehandlingen.
• Större operation inom 3 månader efter den första dosen av studieläkemedlet om det inte fanns några sårläkningskomplikationer eller inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet om det fanns sårkomplikationer.
• Följande är ytterligare uteslutningskriterier för patienter som registrerar sig i Expansion Cohort C:
• Okontrollerat blodtryck (>140/90). Patienterna ska ha ett blodtryck på ≤140/90 taget av en läkare inom en vecka efter att studien påbörjats
• Proteinuri >2+ vid urinanalys
• Serosal involvering av tarmen som skulle göra att patienten löper ökad risk för gastrointestinal perforation