Een fase 1b-studie van paclitaxel en ricolinostat voor de behandeling van gynaecologische kanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten recidiverend of persistent epitheliaal ovarium-, eileider- of primair peritoneaal carcinoom, recidiverende endometriumkanker of recidiverende baarmoederhalskanker hebben. Histologische documentatie van de oorspronkelijke primaire tumor is vereist via het pathologierapport.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens de RECIST 1.1-criteria. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Deelnemers moeten ten minste één eerder op platina gebaseerd chemotherapeutisch regime hebben gehad voor de behandeling van de primaire ziekte (bijv. een regime dat carboplatine, cisplatine of een andere organoplatina-verbinding bevat). Deze initiële behandeling kan bestaan ​​uit intraperitoneale therapie, consolidatie, biologische/gerichte (niet-cytotoxische) middelen (bijv. bevacizumab) of verlengde therapie toegediend na chirurgische of niet-chirurgische beoordeling.

Deelnemers mogen, maar zijn niet verplicht, biologische/gerichte (niet-cytotoxische) therapie krijgen als onderdeel van hun primaire behandelingsregime.

• Deelnemers moeten een recidief krijgen binnen 12 maanden na hun laatste platinabevattende regime.
• Leeftijd 18 jaar of ouder
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1
• Levensverwachting van meer dan 16 weken

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Leukocyten ≥3.000/mcl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal
  • Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF
  • Creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm.
• Eerdere toxiciteiten van eerdere behandelingen moeten zijn verdwenen tot graad 1 of lager
• Voor patiënten in expansiecohort B is stabiele graad 2 neuropathie toegestaan.
• De effecten van zowel paclitaxel als oraal ricolinostat op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Deelnemers moeten in staat en bereid zijn om pillen te slikken en orale medicatie op te nemen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Deelnemers moeten protocolinstructies en schema's kunnen en willen volgen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend. Bovendien mogen er binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling geen kleinmoleculige kinaseremmers of enig ander type onderzoeksmiddel zijn toegediend.
• Het is mogelijk dat deelnemers geen andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen voor de behandeling van hun kanker.
• Hormonale therapie is niet toegestaan ​​binnen 1 week na aanvang van de studiebehandeling.
• Deelnemers mogen geen straling hebben gehad tot> 25% van het beenmerg.
• Voorafgaande behandeling met een histondeacetylaseremmer.
• Voorafgaande behandeling met wekelijks paclitaxel voor recidiverende of aanhoudende ziekte is niet toegestaan. Deelnemers kunnen wekelijks paclitaxel hebben gekregen als onderdeel van de behandeling van nieuw gediagnosticeerde kanker, maar mogelijk niet als onderhoudstherapie na hun initiële therapie met platina- en taxaantherapie.
• Deelnemers met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als paclitaxel of Ricolinostat. Patiënten bij wie paclitaxel via een desensibilisatieprocedure moet worden toegediend, komen niet in aanmerking voor deze studie.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Patiënten met chronische virale ziekten zoals hiv-positiviteit en actieve hepatitis B of C komen niet in aanmerking omdat ze een verhoogd risico lopen op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
• Tekenen, symptomen en/of radiografisch bewijs van een volledige of gedeeltelijke darmobstructie

• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere invasieve maligniteiten, met uitzondering van niet-melanome huidkanker en andere specifieke maligniteiten zoals hieronder vermeld, worden uitgesloten als er in de afgelopen drie jaar enig bewijs is van andere maligniteiten. Patiënten worden ook uitgesloten als hun eerdere kankerbehandeling een contra-indicatie vormt voor deze protocoltherapie.

  • Carcinoom in situ van de borst of baarmoederhals
  • Primaire endometriumkanker die aan de volgende voorwaarden voldoet: Stadium niet hoger dan IA, graad 1 of 2, niet meer dan oppervlakkige myometriuminvasie, zonder vasculaire of lymfatische invasie; geen slecht gedifferentieerde subtypes, waaronder papillaire sereuze, clear cell of andere FIGO graad 3 laesies.
• Patiënten die in de afgelopen drie jaar eerder chemotherapie hebben gekregen voor een buik- of bekkentumor ANDERS DAN voor de behandeling van eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker, worden uitgesloten. Patiënten mogen eerder adjuvante chemotherapie hebben gekregen voor gelokaliseerde borstkanker, op voorwaarde dat deze meer dan drie jaar voorafgaand aan registratie is voltooid en de patiënt vrij blijft van recidiverende of gemetastaseerde ziekte.

• Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen. Dit bevat:

  • Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolisch hoger dan 140 mm Hg of diastolisch hoger dan 90 mm Hg ondanks antihypertensiva.
  • Myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie.
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse II of hoger congestief hartfalen. (zie bijlage III)
  • Geschiedenis van ernstige ventriculaire aritmie (d.w.z. ventriculaire tachycardie of ventriculaire fibrillatie) of ernstige hartritmestoornissen die medicatie vereisen. Dit geldt niet voor asymptomatische atriale fibrillatie met gecontroleerde ventriculaire frequentie.
  • Elke voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom
  • De proefpersoon heeft een gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) >500 ms binnen 28 dagen vóór randomisatie. Opmerking: als de initiële QTcF > 500 ms blijkt te zijn, moeten er twee extra ECG's worden gemaakt met een tussenpoos van ten minste 3 minuten. Als het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF ≤500 ms is, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking.
• Patiënten met een ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk binnen 28 dagen voor registratie
• Patiënten met een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie.
• Patiënten met actieve bloedingen of pathologische aandoeningen die een hoog risico op bloedingen met zich meebrengen, zoals een bekende bloedingsstoornis, coagulopathie of een tumor waarbij (in contact met, binnendringende of omhullende) grote vaten betrokken zijn.

• Maagdarmstelselaandoeningen, met name die met een mogelijk risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:

  • Een van de volgende zaken binnen 28 dagen na registratie
  • Intra-abdominale tumor/metastasen die het maagdarmslijmvlies binnendringen
  • Actieve maagzweerziekte
  • Inflammatoire darmziekte (waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis
  • Malabsorptiesyndroom.
  • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden na registratie
  • Abdominale fistel
  • Gastro-intestinale perforatie
  • Darmobstructie of obstructie van de maaguitgang
  • Opmerking: patiënten die drainagegastrostomie (bijv. PEG-sonde) en/of parenterale hydratatie en/of voeding nodig hebben, komen niet in aanmerking.
  • Intra-abdominaal abces.
  • Opmerking: volledige oplossing van een intra-abdominaal abces moet vóór registratie worden bevestigd, zelfs als het abces meer dan 6 maanden voorafgaand aan registratie is opgetreden.
• Patiënten met een voorgeschiedenis of bewijs bij lichamelijk onderzoek van CZS-ziekte, inclusief primaire hersentumor, toevallen die niet onder controle kunnen worden gebracht met niet-enzyminducerende anticonvulsiva, hersenmetastasen en/of epidurale ziekte, of een voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA, beroerte), voorbijgaande ischemische aanval (TIA) of subarachnoïdale bloeding binnen zes maanden voorafgaand aan de eerste datum van de studiebehandeling.
• Grote operatie binnen 3 maanden na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen als er geen wondgenezingscomplicaties waren of binnen 6 maanden na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen als er wondcomplicaties waren.
• Hieronder volgen aanvullende uitsluitingscriteria voor patiënten die zich inschrijven in uitbreidingscohort C:
• Ongecontroleerde bloeddruk (>140/90). Patiënten moeten een bloeddruk van ≤140/90 hebben, gemeten door een medische professional binnen een week na aanvang van het onderzoek
• Proteïnurie >2+ bij urineonderzoek
• Serosale betrokkenheid van de darm waardoor de patiënt een verhoogd risico op gastro-intestinale perforatie zou lopen