En fase 1b undersøgelse af Paclitaxel og Ricolinostat til behandling af gynækologisk kræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have tilbagevendende eller vedvarende epiteliale ovarie-, æggeleder- eller primære peritoneale carcinomer, tilbagevendende endometriecancer eller recidiverende livmoderhalskræft. Histologisk dokumentation af den oprindelige primære tumor er påkrævet via patologirapporten.
• Deltagerne skal have målbar sygdom efter RECIST 1.1-kriterier. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.
• Deltagerne skal have haft mindst én tidligere platinbaseret kemoterapeutisk kur til behandling af primær sygdom (f.eks. en kur indeholdende carboplatin, cisplatin eller en anden organoplatinforbindelse). Denne indledende behandling kan have omfattet intraperitoneal terapi, konsolidering, biologiske/målrettede (ikke-cytotoksiske) midler (f.eks. bevacizumab) eller forlænget terapi administreret efter kirurgisk eller ikke-kirurgisk vurdering.

Deltagerne har lov til at modtage, men er ikke forpligtet til at modtage, biologisk/målrettet (ikke-cytotoksisk) behandling som en del af deres primære behandlingsregime.

• Deltagerne skal have gentagelse inden for 12 måneder efter deres sidste platinholdige kur.
• Alder 18 år eller ældre
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
• Forventet levetid på mere end 16 uger

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Leukocytter ≥3.000/mcL
  • Absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • Blodplader ≥100.000/mcL
  • Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel øvre normalgrænse
  • Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER
  • Kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Tidligere toksiciteter fra tidligere behandling skal være forsvundet til grad 1 eller derunder
• For patienter i ekspansionskohorte B vil stabil grad 2 neuropati være tilladt.
• Virkningerne af både paclitaxel og oral ricolinostat på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Deltagerne skal kunne og være villige til at sluge piller og til at optage oral medicin.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Deltagerne skal være i stand til og villige til at følge protokolinstruktioner og tidsplaner.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere. Derudover må ingen småmolekylære kinasehæmmere eller nogen anden type forsøgsmiddel være blevet administreret inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagerne modtager muligvis ikke andre undersøgelsesmidler til behandling af deres kræft.
• Ingen hormonbehandling er tilladt inden for 1 uge efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Deltagerne har muligvis ikke haft stråling til >25 % af knoglemarven.
• Forudgående behandling med en histondeacetylasehæmmer.
• Forudgående behandling med ugentlig paclitaxel for tilbagevendende eller vedvarende sygdom er ikke tilladt. Deltagerne kan have modtaget ugentlig paclitaxel som en del af behandlingen for nyligt diagnosticeret cancer, men har muligvis ikke modtaget det som vedligeholdelsesbehandling efter deres indledende behandling med platin- og taxanterapi.
• Deltagere med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som enten paclitaxel eller Ricolinostat. Patienter, som kræver administration af paclitaxel gennem en desensibiliseringsprocedure, er ikke kvalificerede til denne undersøgelse.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Patienter med kroniske virussygdomme såsom HIV-positivitet og aktiv hepatitis B eller C er ikke kvalificerede, fordi de har øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Eventuelle tegn, symptomer og/eller radiografiske tegn på en fuldstændig eller delvis tarmobstruktion

• Patienter med en anamnese med andre invasive maligniteter, med undtagelse af non-melanom hudcancer og andre specifikke maligniteter som anført nedenfor, er udelukket, hvis der er tegn på, at andre maligniteter er til stede inden for de sidste tre år. Patienter er også udelukket, hvis deres tidligere kræftbehandling kontraindicerer denne protokolbehandling.

  • Carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen
  • Primær endometriecancer, der opfylder følgende betingelser: Stadium ikke større end IA, grad 1 eller 2, ikke mere end overfladisk myometrieinvasion, uden vaskulær eller lymfatisk invasion; ingen dårligt differentierede undertyper, inklusive papillære serøse, klare celler eller andre FIGO grad 3 læsioner.
• Patienter, der tidligere har modtaget kemoterapi for en hvilken som helst mave- eller bækkentumor ANDEN END til behandling af ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer inden for de sidste tre år, er udelukket. Patienter kan have modtaget forudgående adjuverende kemoterapi for lokaliseret brystkræft, forudsat at den er afsluttet mere end tre år før registreringen, og patienten forbliver fri for tilbagevendende eller metastatisk sygdom.

• Patienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom. Dette omfatter:

  • Ukontrolleret hypertension, defineret som systolisk større end 140 mm Hg eller diastolisk større end 90 mm Hg trods antihypertensiv medicin.
  • Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før registrering.
  • New York Heart Association (NYHA) klasse II eller større kongestiv hjertesvigt. (se bilag III )
  • Anamnese med alvorlig ventrikulær arytmi (dvs. ventrikulær takykardi eller ventrikulær fibrillering) eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin. Dette inkluderer ikke asymptomatisk atrieflimren med kontrolleret ventrikulær frekvens.
  • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom
  • Forsøgspersonen har et korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) >500 ms inden for 28 dage før randomisering. Bemærk: Hvis initial QTcF viser sig at være > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er adskilt med mindst 3 minutter. Hvis gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF er ≤500 ms, opfylder emnet berettigelse i denne henseende.
• Patienter med alvorligt ikke-helende sår, ulcus eller knoglebrud inden for 28 dage før registrering
• Patienter med tidligere organtransplantation.
• Patienter med aktiv blødning eller patologiske tilstande, der medfører høj risiko for blødning, såsom kendt blødningsforstyrrelse, koagulopati eller tumor, der involverer (i kontakt med, invaderer eller omslutter) større kar.

• Gastrointestinale lidelser, især dem med potentiel risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:

  • Enhver af følgende inden for 28 dage efter registrering
  • Intraabdominal tumor/metastaser, der invaderer GI-slimhinden
  • Aktiv mavesår sygdom
  • Inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse
  • Malabsorptionssyndrom.
  • Enhver af følgende inden for 6 måneder efter registrering
  • Abdominal fistel
  • Gastrointestinal perforation
  • Tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion
  • Bemærk: Patienter, der har behov for drængastrostomi (f.eks. PEG-slange) og/eller parenteral hydrering og/eller ernæring er ikke kvalificerede.
  • Intraabdominal byld.
  • Bemærk: Fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes før registrering, selvom bylden opstod mere end 6 måneder før registrering.
• Patienter med anamnese eller bevis efter fysisk undersøgelse af CNS-sygdom, inklusive primær hjernetumor, anfald, der ikke kontrolleres med ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva, eventuelle hjernemetastaser og/eller epidural sygdom, eller anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA, slagtilfælde), forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller subaraknoidal blødning inden for seks måneder før den første dato for undersøgelsesbehandling.
• Større operation inden for 3 måneder efter den første dosis af undersøgelsesmedicin, hvis der ikke var komplikationer til sårheling, eller inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelsesmedicin, hvis der var sårkomplikationer.
• Følgende er yderligere eksklusionskriterier for patienter, der tilmelder sig Ekspansionskohorte C:
• Ukontrolleret blodtryk (>140/90). Patienter skal have et blodtryk på ≤140/90 taget af en læge inden for en uge efter start af undersøgelsen
• Proteinuri >2+ ved urinanalyse
• Serosal involvering af tarmen, der ville gøre patienten i øget risiko for gastrointestinal perforation