Badanie fazy 1b paklitakselu i rykolinostatu w leczeniu raka ginekologicznego

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć nawracający lub przetrwały nabłonkowy rak jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, nawracającego raka endometrium lub nawracającego raka szyjki macicy. Wymagana jest dokumentacja histologiczna pierwotnego guza pierwotnego w postaci raportu patologicznego.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów RECIST 1.1. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby.
• Uczestnicy musieli mieć wcześniej co najmniej jeden schemat chemioterapeutyczny oparty na platynie w leczeniu choroby podstawowej (np. schemat zawierający karboplatynę, cisplatynę lub inny związek platyny organicznej). To wstępne leczenie mogło obejmować terapię dootrzewnową, konsolidację, leki biologiczne/ukierunkowane (niecytotoksyczne) (np.

Uczestnicy mogą otrzymywać, ale nie są zobowiązani do otrzymywania terapii biologicznej/celowanej (niecytotoksycznej) w ramach podstawowego schematu leczenia.

• Uczestnicy muszą mieć nawrót w ciągu 12 miesięcy od ostatniego schematu zawierającego platynę.
• Wiek 18 lat lub więcej
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Oczekiwana długość życia powyżej 16 tygodni

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Leukocyty ≥3000/ml
  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • Płytki krwi ≥100 000/ml
  • Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × instytucjonalna górna granica normy
  • Kreatynina w normalnych granicach instytucjonalnych LUB
  • Klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej.
• Wcześniejsze toksyczności z poprzedniego leczenia muszą ustąpić do stopnia 1 lub niższego
• W przypadku pacjentów w rozszerzonej kohorcie B dozwolona będzie stabilna neuropatia stopnia 2.
• Wpływ zarówno paklitakselu, jak i doustnego rykolinostatu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Uczestnicy muszą być zdolni i chętni do połykania tabletek i wchłaniania leków doustnych.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Uczestnicy muszą być zdolni i chętni do przestrzegania instrukcji i harmonogramów protokołu.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej. Ponadto w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku nie można było podawać żadnych inhibitorów kinazy drobnocząsteczkowej ani żadnego innego rodzaju środka badanego.
• Uczestnicy mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych w celu leczenia ich raka.
• Żadna terapia hormonalna nie jest dozwolona w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Uczestnicy mogli nie mieć napromieniania do > 25% szpiku kostnego.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem deacetylazy histonowej.
• Wcześniejsze leczenie cotygodniową paklitakselem w przypadku nawrotu lub przetrwałej choroby jest niedozwolone. Uczestnicy mogli otrzymywać co tydzień paklitaksel w ramach leczenia nowo zdiagnozowanego raka, ale mogli go nie otrzymywać jako terapii podtrzymującej po początkowej terapii platyną i taksanami.
• Uczestnicy ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do paklitakselu lub rykolinostatu. Pacjenci, którzy wymagają podania paklitakselu w ramach procedury odczulania, nie kwalifikują się do tego badania.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Pacjenci z przewlekłymi chorobami wirusowymi, takimi jak zakażenie wirusem HIV i aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, nie kwalifikują się, ponieważ są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego.
• Wszelkie oznaki, symptomy i/lub radiologiczne dowody całkowitej lub częściowej niedrożności jelit

• Pacjenci z wywiadem innych inwazyjnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry i innych specyficznych nowotworów złośliwych wymienionych poniżej, są wykluczeni, jeśli istnieją jakiekolwiek dowody na obecność innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich trzech lat. Pacjenci są również wykluczeni, jeśli ich poprzednie leczenie przeciwnowotworowe przeciwwskazało do tego protokołu terapii.

  • Rak in situ piersi lub szyjki macicy
  • Pierwotny rak endometrium spełniający następujące warunki: stopień zaawansowania nie większy niż IA, stopień 1 lub 2, nie większy niż powierzchowny naciek mięśniówki macicy, bez naciekania naczyniowego lub limfatycznego; brak słabo zróżnicowanych podtypów, w tym brodawkowatych surowiczych, jasnokomórkowych lub innych zmian stopnia 3 FIGO.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię z powodu jakiegokolwiek nowotworu jamy brzusznej lub miednicy INNEJ NIŻ w leczeniu raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w ciągu ostatnich trzech lat, są wykluczeni. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej chemioterapię adjuwantową z powodu zlokalizowanego raka piersi, pod warunkiem, że została ona zakończona ponad trzy lata przed rejestracją, a pacjent nie ma nawrotu choroby ani przerzutów.

• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą układu krążenia. To zawiera:

  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako skurczowe powyżej 140 mm Hg lub rozkurczowe powyżej 90 mm Hg pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.
  • Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA). (patrz Załącznik III)
  • Wystąpienie poważnych komorowych zaburzeń rytmu serca (tj. częstoskurczu komorowego lub migotania komór) lub poważnych zaburzeń rytmu serca wymagających leczenia. Nie obejmuje to bezobjawowego migotania przedsionków z kontrolowaną częstością komór.
  • Każda historia wrodzonego zespołu wydłużonego QT
  • Pacjent ma skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) >500 ms w ciągu 28 dni przed randomizacją. Uwaga: jeśli początkowy odstęp QTcF wynosi > 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępie co najmniej 3 minut. Jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF wynosi ≤500 ms, pacjent spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie.
• Pacjenci z poważną niegojącą się raną, wrzodem lub złamaniem kości w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Pacjenci z historią przeszczepu narządu.
• Pacjenci z aktywnym krwawieniem lub stanami patologicznymi, które niosą ze sobą wysokie ryzyko krwawienia, takimi jak znane zaburzenie krzepnięcia krwi, koagulopatia lub guz obejmujący (w kontakcie, naciekający lub otaczający) duże naczynia.

• Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie te z potencjalnym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:

  • Którekolwiek z poniższych w ciągu 28 dni od rejestracji
  • Guz wewnątrzbrzuszny/przerzuty naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego
  • Aktywna choroba wrzodowa
  • Nieswoiste zapalenie jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego
  • Zespół złego wchłaniania.
  • Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy od rejestracji
  • Przetoka brzuszna
  • Perforacja przewodu pokarmowego
  • Niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka
  • Uwaga: Pacjenci wymagający gastrostomii drenażowej (np. przez rurkę PEG) i/lub nawodnienia i/lub żywienia pozajelitowego nie kwalifikują się.
  • Ropień wewnątrzbrzuszny.
  • Uwaga: Przed rejestracją należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy przed rejestracją.
• Pacjenci z wywiadem lub potwierdzoną w badaniu fizykalnym chorobą OUN, w tym pierwotnym guzem mózgu, napadami padaczkowymi niekontrolowanymi za pomocą leków przeciwdrgawkowych nieindukujących enzymów, przerzutami do mózgu i (lub) chorobą nadtwardówkową lub incydentem naczyniowo-mózgowym (CVA, udar) w wywiadzie, przemijającym atak niedokrwienny (TIA) lub krwotok podpajęczynówkowy w ciągu sześciu miesięcy przed pierwszym terminem leczenia w ramach badania.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki badanych leków, jeśli nie wystąpiły powikłania gojenia się ran lub w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanych leków, jeśli wystąpiły powikłania związane z raną.
• Poniżej podano dodatkowe kryteria wykluczenia dla pacjentów włączanych do kohorty rozszerzonej C:
• Niekontrolowane ciśnienie krwi (>140/90). Pacjenci powinni mieć ciśnienie krwi ≤140/90 zmierzone przez lekarza w ciągu tygodnia od rozpoczęcia badania
• Białkomocz >2+ w badaniu moczu
• Zajęcie błony surowiczej jelita, które zwiększa ryzyko perforacji przewodu pokarmowego u pacjenta