紫杉醇和利考林司他治疗妇科癌症的 1b 期研究

纳入标准：

• 参与者必须患有复发性或持续性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌、复发性子宫内膜癌或复发性宫颈癌。 需要通过病理报告对原始原发性肿瘤进行组织学记录。
• 参与者必须患有 RECIST 1.1 标准可测量的疾病。 有关可测量疾病的评估，请参见第 11 节。
• 参与者必须有至少一种先前的基于铂的化疗方案来管理原发疾病（例如，含有卡铂、顺铂或另一种有机铂化合物的方案）。 这种初始治疗可能包括腹膜内治疗、巩固、生物/靶向（非细胞毒性）药物（例如贝伐珠单抗）或在手术或非手术评估后进行的延长治疗。

允许参与者接受但不需要接受生物/靶向（非细胞毒性）治疗作为其主要治疗方案的一部分。

• 参与者必须在他们最后一次含铂方案后的 12 个月内复发。
• 年满 18 岁
• ECOG 体能状态 0 或 1
• 预期寿命超过 16 周

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 白细胞≥3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
  • 血小板≥100,000/mcL
  • 正常机构范围内的总胆红素
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 机构正常上限
  • 肌酐在正常机构范围内或
  • 肌酐清除率≥60 mL/min/1.73 m2 用于肌酐水平高于机构正常水平的参与者。
• 先前治疗的先前毒性必须已降至 1 级或以下
• 对于扩展队列 B 中的患者，将允许出现稳定的 2 级神经病变。
• 紫杉醇和口服利考利司他对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 参与者必须能够并愿意吞服药丸和吸收口服药物。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 参与者必须能够并愿意遵守协议说明和时间表。

排除标准：

• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的参与者，或因 4 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的参与者。 此外，在研究治疗的首次给药前 4 周内不得使用小分子激酶抑制剂或任何其他类型的研究药物。
• 参与者可能没有接受任何其他研究药物来治疗他们的癌症。
• 开始研究治疗后 1 周内不允许进行激素治疗。
• 参与者可能未对超过 25% 的骨髓进行过辐射。
• 先前用组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗。
• 不允许先前使用每周一次的紫杉醇治疗复发性或持续性疾病。 参与者可能每周接受一次紫杉醇作为新诊断癌症治疗的一部分，但在接受铂类和紫杉烷类药物初始治疗后可能没有接受紫杉醇作为维持治疗。
• 患有已知脑转移的参与者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
• 归因于与紫杉醇或利考利司他相似的化学或生物成分的化合物的严重过敏反应史。 需要通过脱敏程序给予紫杉醇的患者不符合本研究的条件。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 患有慢性病毒性疾病（如 HIV 阳性和活动性乙型或丙型肝炎）的患者不符合条件，因为他们在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。
• 完全或部分肠梗阻的任何体征、症状和/或影像学证据

• 如果在过去三年内存在任何其他恶性肿瘤的证据，则排除具有其他侵袭性恶性肿瘤病史的患者（非黑色素瘤皮肤癌和下文所述的其他特定恶性肿瘤除外）。 如果患者之前的癌症治疗禁忌该方案治疗，则患者也被排除在外。

  • 乳房或子宫颈原位癌
  • 符合以下条件的原发性子宫内膜癌：分期不大于 IA，1 或 2 级，不超过浅层肌层浸润，无血管或淋巴管浸润；无低分化亚型，包括乳头状浆液性、透明细胞或其他 FIGO 3 级病变。
• 除了治疗卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌之外，在过去三年内接受过任何腹部或盆腔肿瘤化疗的患者被排除在外。 患者可能已经接受过针对局限性乳腺癌的辅助化疗，前提是在注册前三年以上完成，并且患者没有复发或转移性疾病。

• 有临床意义的心血管疾病的患者。 这包括：

  • 不受控制的高血压，定义为收缩压大于 140 毫米汞柱或舒张压大于 90 毫米汞柱，尽管使用了抗高血压药物。
  • 注册前6个月内有心肌梗塞或不稳定型心绞痛。
  • 纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭。 （见附录三）
  • 严重室性心律失常（即室性心动过速或心室颤动）或需要药物治疗的严重心律失常病史。 这不包括心室率受控的无症状心房颤动。
  • 任何先天性长 QT 综合征病史
  • 在随机分组前 28 天内，受试者的校正 QT 间期通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算 >500 毫秒。 注意：如果发现初始 QTcF > 500 毫秒，则应执行两次额外的 EKG，间隔至少 3 分钟。 如果 QTcF 的这三个连续结果的平均值≤500 毫秒，则受试者符合这方面的资格。
• 入组前28天内有严重不愈合伤口、溃疡或骨折者
• 有器官移植史的患者。
• 患有活动性出血或具有高出血风险的病理状况的患者，例如已知的出血性疾病、凝血病或涉及（接触、侵入或包裹）大血管的肿瘤。

• 胃肠道疾病，尤其是那些具有穿孔或瘘管形成潜在风险的疾病，包括：

  • 注册后 28 天内出现以下任何一项
  • 腹内肿瘤/转移瘤侵犯胃肠道粘膜
  • 活动性消化性溃疡病
  • 炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎
  • 吸收不良综合征。
  • 注册后6个月内有以下任何一项
  • 腹瘘
  • 消化道穿孔
  • 肠梗阻或胃出口梗阻
  • 注意：需要引流胃造口术（例如 PEG 管）和/或肠外水化和/或营养的患者不符合条件。
  • 腹腔内脓肿。
  • 注意：即使脓肿发生在注册前 6 个月以上，也必须在注册前确认腹内脓肿完全消退。
• 有中枢神经系统疾病病史或体格检查证据的患者，包括原发性脑肿瘤、非酶诱导抗惊厥药无法控制的癫痫发作、任何脑转移和/或硬膜外疾病，或脑血管意外（CVA、中风）病史、短暂性在研究治疗的第一个日期之前六个月内发生过缺血性发作 (TIA) 或蛛网膜下腔出血。
• 如果没有伤口愈合并发症，则在研究药物首次给药后 3 个月内进行大手术，如果有伤口并发症，则在研究药物首次给药后 6 个月内进行大手术。
• 以下是参加扩展队列 C 的患者的其他排除标准：
• 不受控制的血压 (>140/90)。 患者应在开始研究后一周内由医疗专业人员测量的血压≤140/90
• 尿液分析蛋白尿 >2+
• 肠道浆膜受累会使患者胃肠道穿孔的风险增加