Eine Phase-1b-Studie mit Paclitaxel und Ricolinostat zur Behandlung von gynäkologischem Krebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen rezidivierendes oder persistierendes epitheliales Ovarial-, Eileiter- oder primäres Peritonealkarzinom, rezidivierendes Endometriumkarzinom oder rezidivierendes Gebärmutterhalskrebs haben. Die histologische Dokumentation des ursprünglichen Primärtumors ist über den Pathologiebericht erforderlich.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit nach RECIST 1.1-Kriterien haben. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Die Teilnehmer müssen mindestens ein vorheriges platinbasiertes chemotherapeutisches Regime zur Behandlung der Grunderkrankung erhalten haben (z. B. ein Regime, das Carboplatin, Cisplatin oder eine andere Organoplatinverbindung enthält). Diese Erstbehandlung kann eine intraperitoneale Therapie, Konsolidierung, biologische/zielgerichtete (nicht zytotoxische) Wirkstoffe (z. B. Bevacizumab) oder eine verlängerte Therapie nach chirurgischer oder nicht-chirurgischer Beurteilung umfasst haben.

Die Teilnehmer dürfen eine biologische/zielgerichtete (nicht zytotoxische) Therapie als Teil ihres primären Behandlungsschemas erhalten, müssen dies jedoch nicht.

• Die Teilnehmer müssen innerhalb von 12 Monaten nach ihrer letzten platinhaltigen Behandlung erneut auftreten.
• Alter 18 Jahre oder älter
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Lebenserwartung von mehr als 16 Wochen

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥100.000/μl
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Frühere Toxizitäten aus früheren Behandlungen müssen auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein
• Bei Patienten in Expansionskohorte B ist eine stabile Neuropathie Grad 2 zulässig.
• Die Wirkungen von Paclitaxel und oralem Ricolinostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage und bereit sein, Pillen zu schlucken und orale Medikamente aufzunehmen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Die Teilnehmer müssen in der Lage und bereit sein, die Anweisungen und Zeitpläne des Protokolls zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind. Darüber hinaus dürfen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine niedermolekularen Kinase-Inhibitoren oder andere Prüfsubstanzen verabreicht worden sein.
• Die Teilnehmer erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate zur Behandlung ihres Krebses.
• Innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Studienbehandlung ist keine Hormontherapie erlaubt.
• Die Teilnehmer hatten möglicherweise keine Bestrahlung von > 25 % des Knochenmarks.
• Vorbehandlung mit einem Histon-Deacetylase-Hemmer.
• Eine vorherige Behandlung mit wöchentlichem Paclitaxel bei rezidivierender oder anhaltender Erkrankung ist nicht erlaubt. Die Teilnehmer haben möglicherweise wöchentliches Paclitaxel als Teil der Behandlung von neu diagnostiziertem Krebs erhalten, aber möglicherweise nicht als Erhaltungstherapie nach ihrer anfänglichen Therapie mit Platin und Taxan.
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Schwere allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Paclitaxel oder Ricolinostat zurückzuführen sind. Patienten, die eine Verabreichung von Paclitaxel durch ein Desensibilisierungsverfahren benötigen, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten mit chronischen Viruserkrankungen wie HIV-Positivität und aktiver Hepatitis B oder C sind nicht förderfähig, da sie einem erhöhten Risiko für tödliche Infektionen ausgesetzt sind, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden.
• Jegliche Anzeichen, Symptome und/oder Röntgenbeweise eines vollständigen oder teilweisen Darmverschlusses

• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer invasiver bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs und anderen spezifischen malignen Erkrankungen, wie unten angegeben, werden ausgeschlossen, wenn es Hinweise auf andere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten drei Jahre gibt. Patienten werden auch ausgeschlossen, wenn ihre vorherige Krebsbehandlung diese Protokolltherapie kontraindiziert.

  • Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses
  • Primärer Endometriumkrebs, der die folgenden Bedingungen erfüllt: Stadium nicht größer als IA, Grad 1 oder 2, nicht mehr als oberflächliche Myometriuminvasion, ohne vaskuläre oder lymphatische Invasion; keine schlecht differenzierten Subtypen, einschließlich papillärer seröser, klarzelliger oder anderer FIGO-Grad-3-Läsionen.
• Patienten, die innerhalb der letzten drei Jahre eine vorherige Chemotherapie gegen einen Bauch- oder Beckentumor AUSSER zur Behandlung von Eierstock-, Eileiter- oder primärem Bauchfellkrebs erhalten haben, sind ausgeschlossen. Die Patientinnen können zuvor eine adjuvante Chemotherapie gegen lokalisierten Brustkrebs erhalten haben, vorausgesetzt, dass diese mehr als drei Jahre vor der Registrierung abgeschlossen wurde und die Patientin frei von wiederkehrenden oder metastasierten Erkrankungen bleibt.

• Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung. Das beinhaltet:

  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolisch größer als 140 mm Hg oder diastolisch größer als 90 mm Hg trotz blutdrucksenkender Medikamente.
  • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
  • dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher. (siehe Anhang III)
  • Vorgeschichte schwerer ventrikulärer Arrhythmien (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern) oder schwerer Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern. Dies schließt asymptomatisches Vorhofflimmern mit kontrollierter Kammerfrequenz nicht ein.
  • Jede Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms
  • Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) >500 ms. Hinweis: Wenn festgestellt wird, dass das anfängliche QTcF > 500 ms beträgt, sollten zwei zusätzliche EKGs im Abstand von mindestens 3 Minuten durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden QTcF-Ergebnisse ≤500 ms beträgt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht.
• Patienten mit schweren nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
• Patienten mit Organtransplantation in der Vorgeschichte.
• Patienten mit aktiver Blutung oder pathologischen Zuständen, die ein hohes Blutungsrisiko bergen, wie z. B. bekannte Blutungsstörungen, Koagulopathie oder Tumor, der große Gefäße betrifft (in Kontakt mit diesen eindringt oder umschließt).

• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche mit potenziellem Risiko einer Perforation oder Fistelbildung, einschließlich:

  • Eines der folgenden innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung
  • Intraabdomineller Tumor/Metastasen, die in die GI-Schleimhaut eindringen
  • Aktive Ulkuskrankheit
  • Entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung
  • Malabsorptionssyndrom.
  • Eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung
  • Bauchfistel
  • Magen-Darm-Perforation
  • Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss
  • Hinweis: Patienten, die eine Drainagegastrostomie (z. B. PEG-Sonde) und/oder parenterale Flüssigkeitszufuhr und/oder Ernährung benötigen, sind nicht geeignet.
  • Intraabdomineller Abszess.
  • Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominellen Abszesses muss vor der Registrierung bestätigt werden, auch wenn der Abszess mehr als 6 Monate vor der Registrierung aufgetreten ist.
• Patienten mit Vorgeschichte oder Anzeichen bei körperlicher Untersuchung einer ZNS-Erkrankung, einschließlich primärem Hirntumor, Anfällen, die nicht mit nicht-enzyminduzierenden Antikonvulsiva kontrolliert werden, irgendwelchen Hirnmetastasen und/oder epiduralen Erkrankungen oder Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Vorfalls (CVA, Schlaganfall), vorübergehend ischämische Attacke (TIA) oder Subarachnoidalblutung innerhalb von sechs Monaten vor dem ersten Datum der Studienbehandlung.
• Größere Operation innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, wenn es keine Wundheilungskomplikationen gab, oder innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, wenn es Wundkomplikationen gab.
• Im Folgenden finden Sie zusätzliche Ausschlusskriterien für Patienten, die in die Erweiterungskohorte C aufgenommen werden:
• Unkontrollierter Blutdruck (>140/90). Die Patienten sollten einen Blutdruck von ≤ 140/90 haben, der innerhalb einer Woche nach Beginn der Studie von einem Arzt gemessen wurde
• Proteinurie >2+ bei Urinanalyse
• Seröse Beteiligung des Darms, die den Patienten einem erhöhten Risiko einer Magen-Darm-Perforation aussetzen würde