Исследование фазы 1b паклитаксела и риколиностата для лечения гинекологического рака

Критерии включения:

• У участников должен быть рецидивирующий или персистирующий эпителиальный рак яичников, фаллопиевых труб или первичная перитонеальная карцинома, рецидивирующий рак эндометрия или рецидивирующий рак шейки матки. Требуется гистологическая документация исходной первичной опухоли через отчет о патологии.
• Участники должны иметь измеримое заболевание по критериям RECIST 1.1. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания.
• Участники должны были иметь по крайней мере один предшествующий химиотерапевтический режим на основе платины для лечения основного заболевания (например, режим, содержащий карбоплатин, цисплатин или другое платиноорганическое соединение). Это начальное лечение могло включать внутрибрюшинную терапию, консолидацию, биологические/целевые (нецитотоксические) агенты (например, бевацизумаб) или расширенную терапию, назначаемую после хирургической или нехирургической оценки.

Участникам разрешается, но они не обязаны получать биологическую/целевую (нецитотоксическую) терапию в рамках основного режима лечения.

• У участников должен быть рецидив в течение 12 месяцев после их последнего режима, содержащего платину.
• Возраст 18 лет и старше
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни более 16 недель

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Лейкоциты ≥3000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Общий билирубин в пределах нормы
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × верхняя граница нормы для учреждения
  • Креатинин в пределах нормы ИЛИ
  • Клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.
• Предыдущая токсичность от предыдущего лечения должна быть разрешена до степени 1 или ниже.
• Для пациентов из расширенной когорты B будет разрешена стабильная невропатия 2 степени.
• Влияние как паклитаксела, так и перорального риколиностата на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Участники должны быть в состоянии и готовы глотать таблетки и поглощать пероральные лекарства.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Участники должны быть в состоянии и готовы следовать протокольным инструкциям и графикам.

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого. Кроме того, в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата нельзя было вводить низкомолекулярные ингибиторы киназы или любой другой тип исследуемого агента.
• Участники могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты для лечения своего рака.
• Гормональная терапия запрещена в течение 1 недели после начала исследуемого лечения.
• Участники могли не подвергаться облучению более 25% костного мозга.
• Предварительное лечение ингибитором гистондеацетилазы.
• Предварительное лечение еженедельным введением паклитаксела по поводу рецидивирующего или персистирующего заболевания не допускается. Участники могли еженедельно получать паклитаксел как часть лечения недавно диагностированного рака, но, возможно, не получали его в качестве поддерживающей терапии после первоначальной терапии препаратами платины и таксана.
• Участники с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Тяжелые аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава паклитакселу или риколиностату. Пациенты, которым требуется введение паклитаксела посредством процедуры десенсибилизации, не имеют права участвовать в этом исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты с хроническими вирусными заболеваниями, такими как ВИЧ-положительные и с активным гепатитом B или C, не подходят, поскольку они подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.
• Любые признаки, симптомы и/или рентгенологические признаки полной или частичной кишечной непроходимости.

• Пациенты с другими инвазивными злокачественными новообразованиями в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи и других специфических злокачественных новообразований, указанных ниже, исключаются, если имеются какие-либо признаки других злокачественных новообразований в течение последних трех лет. Пациенты также исключаются, если их предыдущее лечение рака противопоказано этой протокольной терапией.

  • Карцинома in situ молочной железы или шейки матки
  • Первичный рак эндометрия, соответствующий следующим условиям: Стадия не выше IA, степень 1 или 2, не более чем поверхностная инвазия миометрия, без сосудистой или лимфатической инвазии; нет плохо дифференцированных подтипов, включая папиллярные серозные, светлоклеточные или другие поражения 3 степени по FIGO.
• Исключаются пациенты, ранее получавшие химиотерапию по поводу любой опухоли брюшной полости или таза, КРОМЕ лечения рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины в течение последних трех лет. Пациенты могут пройти предшествующую адъювантную химиотерапию по поводу локализованного рака молочной железы, при условии, что она была завершена более чем за три года до регистрации, и пациент не имеет рецидива или метастатического заболевания.

• Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями. Это включает в себя:

  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое давление более 140 мм рт. ст. или диастолическое более 90 мм рт. ст., несмотря на прием антигипертензивных препаратов.
  • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до постановки на учет.
  • Застойная сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). (см. Приложение III)
  • Серьезная желудочковая аритмия в анамнезе (например, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения. Это не включает бессимптомную фибрилляцию предсердий с контролируемой частотой желудочков.
  • Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT
  • Субъект имеет скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF)> 500 мс в течение 28 дней до рандомизации. Примечание: если установлено, что исходный интервал QTcF > 500 мс, следует выполнить две дополнительные ЭКГ с интервалом не менее 3 минут. Если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF составляет ≤500 мс, субъект отвечает требованиям в этом отношении.
• Пациенты с серьезной незаживающей раной, язвой или переломом кости в течение 28 дней до регистрации
• Пациенты с пересадкой органов в анамнезе.
• Пациенты с активным кровотечением или патологическими состояниями, сопряженными с высоким риском кровотечения, такими как известное нарушение свертываемости крови, коагулопатия или опухоль, затрагивающая (в контакте, прорастающая или покрывающая) крупные сосуды.

• Желудочно-кишечные расстройства, особенно с потенциальным риском перфорации или образования свищей, в том числе:

  • Любое из следующего в течение 28 дней после регистрации
  • Внутрибрюшная опухоль/метастазы, прорастающие в слизистую оболочку ЖКТ
  • Активная пептическая язва
  • Воспалительные заболевания кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит
  • Синдром мальабсорбции.
  • Любое из следующего в течение 6 месяцев после регистрации
  • Брюшной свищ
  • Желудочно-кишечная перфорация
  • Непроходимость кишечника или обструкция выхода из желудка
  • Примечание. Пациенты, которым требуется дренажная гастростомия (например, трубка ЧЭГ) и/или парентеральная гидратация и/или питание, не подходят.
  • Внутрибрюшной абсцесс.
  • Примечание. Полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до регистрации, даже если абсцесс возник более чем за 6 месяцев до регистрации.
• Пациенты с анамнезом или признаками при физикальном обследовании заболеваний ЦНС, включая первичную опухоль головного мозга, судороги, которые не контролируются неферментативными противосудорожными препаратами, любые метастазы в головной мозг и/или эпидуральное заболевание, или историю нарушения мозгового кровообращения (CVA, инсульт), транзиторные ишемическая атака (ТИА) или субарахноидальное кровоизлияние в течение шести месяцев до первой даты исследуемого лечения.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев после введения первой дозы исследуемых препаратов, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 6 месяцев после введения первой дозы исследуемых препаратов, если были раневые осложнения.
• Ниже приведены дополнительные критерии исключения для пациентов, включенных в расширенную когорту C:
• Неконтролируемое артериальное давление (>140/90). Пациенты должны иметь артериальное давление ≤140/90, измеренное медицинским работником в течение одной недели после начала исследования.
• Протеинурия >2+ в анализе мочи
• Серозное поражение кишечника, которое повышает риск перфорации желудочно-кишечного тракта.