Um estudo de fase 1b de paclitaxel e ricolinostat para o tratamento de câncer ginecológico

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter ovário epitelial recorrente ou persistente, carcinoma de tuba uterina ou carcinoma peritoneal primário, câncer endometrial recorrente ou câncer cervical recorrente. A documentação histológica do tumor primário original é necessária por meio do relatório de patologia.
• Os participantes devem ter doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1. Consulte a Seção 11 para a avaliação da doença mensurável.
• Os participantes devem ter tido pelo menos um regime quimioterápico anterior à base de platina para o manejo da doença primária (por exemplo, um regime contendo carboplatina, cisplatina ou outro composto organoplatina). Este tratamento inicial pode ter incluído terapia intraperitoneal, consolidação, agentes biológicos/direcionados (não citotóxicos) (por exemplo, bevacizumabe) ou terapia estendida administrada após avaliação cirúrgica ou não cirúrgica.

Os participantes podem receber, mas não são obrigados a receber, terapia biológica/direcionada (não citotóxica) como parte de seu regime de tratamento primário.

• Os participantes devem ter recorrência dentro de 12 meses de seu último regime contendo platina.
• Idade 18 anos ou mais
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1
• Expectativa de vida superior a 16 semanas

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Leucócitos ≥3.000/mcL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL
  • Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior institucional do normal
  • Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU
  • Depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Toxicidades anteriores de tratamento anterior devem ter resolvido para grau 1 ou menos
• Para pacientes na coorte de expansão B, a neuropatia estável de Grau 2 será permitida.
• Os efeitos do paclitaxel e do ricolinostat oral no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Os participantes devem ser capazes e dispostos a engolir comprimidos e absorver medicamentos orais.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Os participantes devem ser capazes e dispostos a seguir as instruções e cronogramas do protocolo.

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes. Além disso, nenhum inibidor de quinase de molécula pequena ou qualquer outro tipo de agente experimental pode ter sido administrado dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Os participantes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental para o tratamento de seu câncer.
• Nenhuma terapia hormonal é permitida dentro de 1 semana após o início do tratamento do estudo.
• Os participantes podem não ter recebido radiação em >25% da medula óssea.
• Tratamento prévio com um inibidor da histona desacetilase.
• O tratamento prévio com paclitaxel semanal para doença recorrente ou persistente não é permitido. Os participantes podem ter recebido paclitaxel semanalmente como parte do tratamento para câncer recém-diagnosticado, mas podem não tê-lo recebido como terapia de manutenção após a terapia inicial com platina e taxano.
• Os participantes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• História de reações alérgicas graves atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao paclitaxel ou ao ricolinostat. Os pacientes que necessitam de administração de paclitaxel por meio de um procedimento de dessensibilização não são elegíveis para este estudo.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Pacientes com doenças virais crônicas, como HIV positivo e hepatite B ou C ativa, não são elegíveis porque apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
• Quaisquer sinais, sintomas e/ou evidências radiográficas de obstrução intestinal completa ou parcial

• Pacientes com histórico de outras malignidades invasivas, com exceção de câncer de pele não melanoma e outras malignidades específicas conforme observado abaixo, são excluídos se houver qualquer evidência de outra malignidade presente nos últimos três anos. Os pacientes também são excluídos se seu tratamento anterior contra o câncer contraindicar esta terapia de protocolo.

  • Carcinoma in situ da mama ou colo do útero
  • Cancro endometrial primário que satisfaça as seguintes condições: Estágio não superior a IA, grau 1 ou 2, não mais do que invasão miometrial superficial, sem invasão vascular ou linfática; sem subtipos pouco diferenciados, incluindo lesões papilares serosas, de células claras ou outras lesões de grau 3 da FIGO.
• Pacientes que receberam quimioterapia anterior para qualquer tumor abdominal ou pélvico, EXCETO para o tratamento de câncer de ovário, trompas de Falópio ou câncer peritoneal primário nos últimos três anos, são excluídos. Os pacientes podem ter recebido quimioterapia adjuvante anterior para câncer de mama localizado, desde que tenha sido concluído mais de três anos antes do registro e o paciente permaneça livre de doença metastática ou recorrente.

• Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa. Isso inclui:

  • Hipertensão não controlada, definida como sistólica superior a 140 mm Hg ou diastólica superior a 90 mm Hg, apesar dos medicamentos anti-hipertensivos.
  • Infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao registro.
  • New York Heart Association (NYHA) Classe II ou maior insuficiência cardíaca congestiva. (ver Apêndice III)
  • História de arritmia ventricular grave (isto é, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular) ou arritmia cardíaca grave que requer medicação. Isso não inclui fibrilação atrial assintomática com frequência ventricular controlada.
  • Qualquer história de síndrome do QT longo congênito
  • O sujeito tem um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) >500 ms dentro de 28 dias antes da randomização. Observação: se o QTcF inicial for > 500 ms, dois EKGs adicionais separados por pelo menos 3 minutos devem ser realizados. Se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for ≤500 ms, o sujeito atende à elegibilidade nesse aspecto.
• Pacientes com feridas graves que não cicatrizam, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias antes do registro
• Pacientes com histórico de transplante de órgãos.
• Pacientes com sangramento ativo ou condições patológicas que apresentam alto risco de sangramento, como distúrbio hemorrágico conhecido, coagulopatia ou tumor envolvendo (em contato com, invadindo ou envolvendo) vasos principais.

• Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles com risco potencial de perfuração ou formação de fístula, incluindo:

  • Qualquer um dos seguintes dentro de 28 dias após o registro
  • Tumor/metástases intra-abdominais invadindo a mucosa gastrointestinal
  • Úlcera péptica ativa
  • Doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite
  • Síndrome de má absorção.
  • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses após o registro
  • Fístula abdominal
  • Perfuração gastrointestinal
  • Obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica
  • Nota: Os pacientes que necessitam de gastrostomia de drenagem (por exemplo, tubo PEG) e/ou hidratação parenteral e/ou nutrição não são elegíveis.
  • Abscesso intra-abdominal.
  • Observação: A resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes do registro, mesmo que o abscesso tenha ocorrido mais de 6 meses antes do registro.
• Pacientes com história ou evidência no exame físico de doença do SNC, incluindo tumor cerebral primário, convulsões não controladas com anticonvulsivantes não indutores de enzimas, qualquer metástase cerebral e/ou doença epidural ou história de acidente vascular cerebral (AVC, acidente vascular cerebral), transitório ataque isquêmico (TIA) ou hemorragia subaracnoide dentro de seis meses antes da primeira data do tratamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 3 meses após a primeira dose dos medicamentos do estudo se não houver complicações na cicatrização da ferida ou dentro de 6 meses após a primeira dose das drogas do estudo se houver complicações na ferida.
• A seguir estão os critérios de exclusão adicionais para pacientes inscritos na Coorte de Expansão C:
• Pressão arterial descontrolada (>140/90). Os pacientes devem ter uma pressão arterial de ≤140/90 medida por um profissional médico dentro de uma semana após o início do estudo
• Proteinúria >2+ no exame de urina
• Envolvimento seroso do intestino que tornaria o paciente em risco aumentado de perfuração gastrointestinal