Un estudio de fase 1b de paclitaxel y ricolinostat para el tratamiento del cáncer ginecológico

Criterios de inclusión:

• Las participantes deben tener carcinoma epitelial de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario recurrente o persistente, cáncer de endometrio recurrente o cáncer de cuello uterino recurrente. Se requiere documentación histológica del tumor primario original a través del informe patológico.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Los participantes deben haber recibido al menos un régimen quimioterapéutico previo a base de platino para el tratamiento de la enfermedad primaria (p. ej., un régimen que contenga carboplatino, cisplatino u otro compuesto organoplatino). Este tratamiento inicial puede haber incluido terapia intraperitoneal, consolidación, agentes biológicos/dirigidos (no citotóxicos) (p. ej., bevacizumab) o terapia prolongada administrada después de una evaluación quirúrgica o no quirúrgica.

Los participantes pueden recibir, pero no están obligados a recibir, terapia biológica/dirigida (no citotóxica) como parte de su régimen de tratamiento primario.

• Los participantes deben tener recurrencia dentro de los 12 meses de su último régimen que contiene platino.
• 18 años o más
• Estado funcional ECOG 0 o 1
• Esperanza de vida de más de 16 semanas

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Leucocitos ≥3.000/mcL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL
  • Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad
  • Creatinina dentro de los límites institucionales normales O
  • Depuración de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Las toxicidades previas del tratamiento anterior deben haberse resuelto a grado 1 o menos
• Para los pacientes de la cohorte de expansión B, se permitirá la neuropatía de grado 2 estable.
• Se desconocen los efectos tanto del paclitaxel como del ricolinostat oral en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los participantes deben poder y estar dispuestos a tragar pastillas y absorber medicamentos orales.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los participantes deben poder y estar dispuestos a seguir las instrucciones y los horarios del protocolo.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes. Además, no se pueden haber administrado inhibidores de la cinasa de molécula pequeña ni ningún otro tipo de agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Es posible que los participantes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación para el tratamiento de su cáncer.
• No se permite la terapia hormonal en el plazo de 1 semana desde el inicio del tratamiento del estudio.
• Es posible que los participantes no hayan recibido radiación en >25 % de la médula ósea.
• Tratamiento previo con un inhibidor de histona desacetilasa.
• No se permite el tratamiento previo con paclitaxel semanal para la enfermedad recurrente o persistente. Es posible que los participantes hayan recibido paclitaxel semanalmente como parte del tratamiento para el cáncer recién diagnosticado, pero es posible que no lo hayan recibido como terapia de mantenimiento después de su terapia inicial con platino y taxanos.
• Los participantes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a paclitaxel o ricolinostat. Los pacientes que requieren la administración de paclitaxel a través de un procedimiento de desensibilización no son elegibles para este estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los pacientes con enfermedades virales crónicas, como VIH positivo y hepatitis B o C activa, no son elegibles porque tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se les trata con terapia supresora de la médula ósea.
• Cualquier signo, síntoma y/o evidencia radiográfica de una obstrucción intestinal total o parcial

• Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción de cáncer de piel no melanoma y otras neoplasias malignas específicas, como se indica a continuación, se excluyen si existe alguna evidencia de la presencia de otras neoplasias malignas en los últimos tres años. Los pacientes también están excluidos si su tratamiento previo contra el cáncer contraindica esta terapia de protocolo.

  • Carcinoma in situ de mama o cuello uterino
  • Cáncer de endometrio primario que cumpla con las siguientes condiciones: Etapa no mayor a IA, grado 1 o 2, no más que invasión miometrial superficial, sin invasión vascular o linfática; sin subtipos poco diferenciados, incluidas lesiones papilares serosas, de células claras u otras lesiones de grado 3 de la FIGO.
• Se excluyen los pacientes que hayan recibido quimioterapia previa por cualquier tumor abdominal o pélvico QUE NO sea para el tratamiento de cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario en los últimos tres años. Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia adyuvante previa para el cáncer de mama localizado, siempre que se haya completado más de tres años antes del registro y el paciente permanezca libre de enfermedad recurrente o metastásica.

• Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa. Esto incluye:

  • Hipertensión no controlada, definida como sistólica superior a 140 mm Hg o diastólica superior a 90 mm Hg a pesar de los medicamentos antihipertensivos.
  • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al registro.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA). (ver Apéndice III)
  • Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular) o arritmia cardíaca grave que requiera medicación. Esto no incluye la fibrilación auricular asintomática con frecuencia ventricular controlada.
  • Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito
  • El sujeto tiene un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) >500 ms dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización. Nota: si se determina que el QTcF inicial es > 500 ms, se deben realizar dos EKG adicionales separados por al menos 3 minutos. Si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF es ≤500 ms, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido.
• Pacientes con heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan en los 28 días anteriores al registro
• Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos.
• Pacientes con sangrado activo o condiciones patológicas que conllevan un alto riesgo de sangrado, como un trastorno hemorrágico conocido, coagulopatía o tumor que involucra (en contacto con, invade o recubre) los vasos principales.

• Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos con riesgo potencial de perforación o formación de fístulas, que incluyen:

  • Cualquiera de los siguientes dentro de los 28 días posteriores al registro
  • Tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa GI
  • Enfermedad de úlcera péptica activa
  • Enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis
  • Síndrome de malabsorción.
  • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses posteriores al registro
  • fístula abdominal
  • perforación gastrointestinal
  • Obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica
  • Nota: Los pacientes que requieren gastrostomía de drenaje (p. ej., sonda PEG) y/o hidratación y/o nutrición parenteral no son elegibles.
  • Absceso intraabdominal.
  • Nota: La resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes del registro, incluso si el absceso ocurrió más de 6 meses antes del registro.
• Pacientes con antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del SNC, incluido el tumor cerebral primario, convulsiones que no se controlan con anticonvulsivos que no inducen enzimas, cualquier metástasis cerebral y/o enfermedad epidural, o antecedentes de accidente cerebrovascular (CVA, accidente cerebrovascular), transitorio ataque isquémico (AIT) o hemorragia subaracnoidea dentro de los seis meses anteriores a la primera fecha del tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio si hubo complicaciones en la herida.
• Los siguientes son criterios de exclusión adicionales para los pacientes que se inscriben en la cohorte de expansión C:
• Presión arterial descontrolada (>140/90). Los pacientes deben tener una presión arterial de ≤140/90 tomada por un profesional médico dentro de una semana de comenzar el estudio
• Proteinuria >2+ en análisis de orina
• Compromiso seroso del intestino que haría que el paciente tuviera un mayor riesgo de perforación gastrointestinal