Studie fáze 1b paklitaxelu a ricolinostatu pro léčbu gynekologické rakoviny

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít recidivující nebo přetrvávající epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom, recidivující karcinom endometria nebo recidivující karcinom děložního čípku. Histologická dokumentace původního primárního nádoru je vyžadována prostřednictvím zprávy o patologii.
• Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle kritérií RECIST 1.1. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Účastníci museli mít alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim na bázi platiny pro léčbu primárního onemocnění (např. režim obsahující karboplatinu, cisplatinu nebo jinou organoplatinovou sloučeninu). Tato počáteční léčba může zahrnovat intraperitoneální terapii, konsolidaci, biologická/cílená (necytotoxická) činidla (např. bevacizumab) nebo prodlouženou terapii podávanou po chirurgickém nebo nechirurgickém posouzení.

Účastníkům je povoleno, ale není od nich požadováno, aby dostávali biologickou/cílenou (necytotoxickou) terapii jako součást jejich primárního léčebného režimu.

• Účastníci musí mít opakování do 12 měsíců od posledního režimu obsahujícího platinu.
• Věk 18 let nebo starší
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Očekávaná délka života delší než 16 týdnů

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Leukocyty ≥3 000/mcL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥100 000/mcl
  • Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální horní hranice normálu
  • Kreatinin v normálních ústavních mezích NEBO
  • Clearance kreatininu ≥60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Předchozí toxicity z předchozí léčby se musely upravit na stupeň 1 nebo nižší
• U pacientů v expanzní kohortě B bude povolena stabilní neuropatie 2. stupně.
• Účinky paclitaxelu i perorálního ricolinostatu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Účastníci musí být schopni a ochotni polykat pilulky a vstřebávat perorální léky.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Účastníci musí být schopni a ochotni dodržovat protokolární pokyny a plány.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny. Kromě toho nesmí být během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby podávány žádné inhibitory kináz s malou molekulou nebo jakýkoli jiný typ zkoumaného činidla.
• Účastníci nesmí dostávat žádné další zkoumané látky pro léčbu rakoviny.
• Během 1 týdne od zahájení studijní léčby není povolena žádná hormonální terapie.
• Účastníci nemuseli mít radiaci > 25 % kostní dřeně.
• Předchozí léčba inhibitorem histondeacetylázy.
• Předchozí léčba paklitaxelem jednou týdně pro recidivující nebo přetrvávající onemocnění není povolena. Účastníci mohli dostávat paclitaxel jednou týdně jako součást léčby nově diagnostikované rakoviny, ale nemuseli jej dostávat jako udržovací léčbu po počáteční terapii platinou a taxanem.
• Účastníci se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Závažné alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako paklitaxel nebo ricolinostat. Pacienti, kteří vyžadují podávání paclitaxelu prostřednictvím desenzibilizačního postupu, nejsou způsobilí pro tuto studii.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Pacienti s chronickými virovými onemocněními, jako je HIV pozitivita a aktivní hepatitida B nebo C, nejsou způsobilí, protože jsou vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Jakékoli známky, příznaky a/nebo rentgenový důkaz úplné nebo částečné střevní obstrukce

• Pacienti s anamnézou jiných invazivních malignit, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže a dalších specifických malignit, jak je uvedeno níže, jsou vyloučeni, pokud existuje jakýkoli důkaz o přítomnosti jiné malignity během posledních tří let. Pacienti jsou také vyloučeni, pokud jejich předchozí léčba rakoviny kontraindikuje tuto protokolární terapii.

  • Karcinom in situ prsu nebo děložního čípku
  • Primární karcinom endometria splňující následující podmínky: Stádium ne vyšší než IA, stupeň 1 nebo 2, ne více než povrchová myometriální invaze, bez vaskulární nebo lymfatické invaze; žádné špatně diferencované podtypy, včetně papilárních serózních lézí, lézí z jasných buněk nebo jiných FIGO lézí stupně 3.
• Pacienti, kteří v posledních třech letech podstoupili předchozí chemoterapii pro jakýkoli nádor břicha nebo pánve, NEŽ pro léčbu rakoviny vaječníků, vejcovodů nebo primárního peritoneálního karcinomu, jsou vyloučeni. Pacientky mohly dříve dostávat adjuvantní chemoterapii pro lokalizovaný karcinom prsu za předpokladu, že byla dokončena více než tři roky před registrací a pacientka zůstává bez recidivujícího nebo metastatického onemocnění.

• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním. To zahrnuje:

  • Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolická vyšší než 140 mm Hg nebo diastolická vyšší než 90 mm Hg navzdory antihypertenzním lékům.
  • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před registrací.
  • Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA). (viz příloha III)
  • Závažná komorová arytmie v anamnéze (tj. komorová tachykardie nebo ventrikulární fibrilace) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu. To nezahrnuje asymptomatickou fibrilaci síní s řízenou komorovou frekvencí.
  • Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu
  • Subjekt má opravený QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 28 dnů před randomizací. Poznámka: Pokud se zjistí, že počáteční QTcF je > 500 ms, měla by být provedena dvě další EKG s odstupem alespoň 3 minut. Pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF ≤ 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost.
• Pacienti se závažnou nehojící se ranou, vředem nebo zlomeninou kosti do 28 dnů před registrací
• Pacienti s transplantací orgánů v anamnéze.
• Pacienti s aktivním krvácením nebo patologickými stavy, které s sebou nesou vysoké riziko krvácení, jako je známá krvácivá porucha, koagulopatie nebo nádor zahrnující (v kontaktu, napadající nebo obalující) hlavní cévy.

• Gastrointestinální poruchy, zejména ty s potenciálním rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

  • kteroukoli z následujících do 28 dnů od registrace
  • Intraabdominální tumor/metastázy napadající GI sliznici
  • Aktivní peptický vřed
  • Zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida
  • Malabsorpční syndrom.
  • kteroukoli z následujících do 6 měsíců od registrace
  • Břišní píštěl
  • Gastrointestinální perforace
  • Střevní obstrukce nebo obstrukce vývodu žaludku
  • Poznámka: Pacienti vyžadující drenážní gastrostomii (např. PEG sondou) a/nebo parenterální hydrataci a/nebo výživu nejsou způsobilí.
  • Intraabdominální absces.
  • Poznámka: Úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před registrací, i když k abscesu došlo více než 6 měsíců před registrací.
• Pacienti s anamnézou nebo důkazem při fyzikálním vyšetření onemocnění CNS, včetně primárního mozkového nádoru, záchvatů, které nejsou kontrolovány antikonvulzivními léky neindukujícími enzymy, s jakýmikoli mozkovými metastázami a/nebo epidurálním onemocněním, nebo s cerebrovaskulární příhodou v anamnéze (CMP, mrtvice), přechodné ischemická ataka (TIA) nebo subarachnoidální krvácení během šesti měsíců před prvním datem studijní léčby.
• Větší chirurgický zákrok do 3 měsíců od první dávky studovaných léků, pokud se nevyskytly žádné komplikace hojení ran, nebo do 6 měsíců od první dávky studovaných léků, pokud se vyskytly komplikace v ráně.
• Níže jsou uvedena další kritéria vyloučení pro pacienty zapsané do expanzní kohorty C:
• Nekontrolovaný krevní tlak (>140/90). Pacienti by měli mít krevní tlak ≤ 140/90 změřený lékařem do jednoho týdne od zahájení studie
• Proteinurie >2+ při analýze moči
• Serózní postižení střeva, které by pacienta vystavilo zvýšenému riziku gastrointestinální perforace