Oksidativt stress i tarmmetaplasi og metabolsk syndrom

INTRODUKSJON:

Intestinal metaplasi (IM) regnes som en precancerøs lesjon og er assosiert med en svært liten økning i magekreftrisiko. Generelt er det ingen allment aksepterte retningslinjer for IM-administrasjon. Nylig har European Endoscopic Society og andre europeiske akademiske selskaper utviklet evidensbaserte retningslinjer for behandling av pasienter med IM. Disse instruksjonene fremhevet den økte risikoen for kreft hos pasienter med gastrisk atrofi og IM og behovet for iscenesettelse i tilfeller med høygradig dysplasi. Risikofaktorer for IM inkluderer infeksjon med Helicobacter pylori, høyt NaCl-inntak, røyking, alkoholforbruk og kronisk gallerefluks. De fire trinnssekvensene av hendelsene for utvikling av gastrisk adenokarsinom av tarmtypen inkluderer: Ikke-atrofisk gastritt, multifokal atrofisk gastritt, IM og dysplasi.

Reaktive oksygenarter (ROS) produseres som biprodukter av cellens normale metabolisme. ROS genereres som respons på ultrafiolett stråling, røyking, alkohol, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, iskemi-reperfusjon, kroniske infeksjoner og kroniske inflammatoriske lidelser. Forstyrrelse av normal homeostase av cellen, på grunn av endringer i redoks-homeostase, kan føre til utvikling av hjerte- og karsykdommer, nevrodegenerative sykdommer og kreft. Produksjonen av ROS i mage-tarmkanalen (GI) og deres rolle i patofysiologien og patogenesen av gastrointestinale sykdommer er ikke studert tilstrekkelig. Til tross for den beskyttende barrieren fra fordøyelsesslimhinnen, kan ulike molekyler som kan være tilstede i innholdet av GI, samt ulike patogener, forårsake oksidativ skade og inflammatorisk respons i tarmslimhinnen og immuncellene. Patogenese av ulike GI-sykdommer, inkludert ulcerøse lesjoner, kreft og inflammatoriske tarmsykdommer, kan delvis tilskrives oksidativt stress. I plasma til pasienter, i sammenheng med sekvensen gastroøsofageal refluks-øsofagitt-metaplasi-dysplasi-adenokarsinom, er det funnet samtidig dannelse av DNA-addukter og økt myeloperoksidasekonsentrasjon, som er assosiert med oksidativt stress, redusert antioksidantkapasitet (redusert glutation) konsentrasjon). Disse funnene støtter rollen til oksidativt stress i patogenesen og ondartet transformasjon.

På den annen side, siden kronisk betennelse har blitt anerkjent som en viktig risikofaktor for utvikling av GI-svulster, har de underliggende molekylære mekanismene blitt studert omfattende. Kronisk betennelse kan indusere cellemutasjoner og fremme ondartet transformasjon i normale celler i GI-slimhinnen. Den inflammatoriske reaksjonen som genereres under karsinogenese involverer dannelsen av reaktive oksygen- og nitrogenarter (ROS og RNS) avledet fra mononukleære fagocytter og lymfocytter, samt utvikling av immunrespons og produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner. Nukleær faktor-KB (NF-KB) regnes som den viktigste mediatoren for immunresponsen. Aktiveringen av NF-KB gjennom fosforylering fører til translokasjon av NF-KB i kjernen, hvor det regulerer transkripsjonen av flere pro-inflammatoriske cytokiner og kjemokiner. Videre kan kronisk betennelse skape passende forhold for genomiske og epigenetiske endringer.

Fedme, spesielt abdominal fedme, er assosiert med insulinresistens i det perifere vevet og unormal fettsyremetabolisme, som ofte fører til utvikling av type 2 diabetes mellitus (DM2). Insulinresistens, hyperinsulinemi, hypoglykemi og cytokinproduksjon av adipocytter (adipokiner) kan også resultere i endotelial dysfunksjon, forstyrrelser i lipidprofilen, hypertensjon og vaskulær betennelse, som fremmer utviklingen av aterosklerotisk hjerte- og karsykdom. Hos pasienter med sameksistens av metabolske risikofaktorer for DM2 og kardiovaskulær sykdom (abdominal fedme, hyperglykemi, dyslipidemi og hypertensjon) antydet eksistensen av "metabolsk syndrom". Metabolsk syndrom (MS) har blitt anerkjent som en pro-inflammatorisk, pro-koagulant tilstand assosiert med økte nivåer av C-reaktivt protein (CRP), interleukin (IL) 6 og plasminogenaktivatorhemmer (PAI) 1. Det er rapportert at de inflammatoriske og pro-trombotiske markørene, som er assosiert med økt risiko for kardiovaskulær sykdom og DM2, bare representerer en del av forholdet mellom IM og kardiovaskulær dødelighet. Videre er det ikke funnet noen årsakssammenheng mellom økte nivåer av CRP-nivåer og MS-forekomst. Verdien av flere markører for overvåking av pasienter med MS er fortsatt usikker. Bruken av disse markørene bør kun gjøres til kliniske formål, med hensyn til bestemmelse av kardiovaskulær risikovurdering. Retningslinjene til Centers for Disease Control and Prevention (CDC) understreker at analysen av CRP fortsatt tilhører de valgfrie testene, fordi kraften som uavhengig prediktiv forblir usikker.

Flere faktorer påvirker patogenesen av MS, da prooksidanttilstanden til slike pasienter kan øke risikoen for å utvikle symptomer og relaterte kroniske sykdommer som DM2. Reduksjonen av antioksidantkapasitet hos individer med IM kan forklares med den samtidige overproduksjonen av ROS og deres metabolitter (d-ROMS), den reduserte aktiviteten til enzymene som nøytraliserer ROS (SOD, CAT og GPx) og reduksjon av andre antioksidantsystemer, slik som PON1-aktivitet. Nylig har γGT blitt foreslått som en lovende biomarkør for diagnostisering av MS, og nivåene i serum kan gjenspeile responsen på oksidativt stress.

Dessuten kan korrelasjonen mellom SOD og de ulike aktive delene i MS indikere at SOD-aktiviteten kan være en bedre biomarkør for oksidativt stress hos disse pasientene. Målingen av SOD-aktiviteten kan brukes som et prediktivt verktøy for å bestemme omfanget av det underliggende oksidative stresset i sykdommen. Disse funnene tyder på at studiet av den oksidative tilstanden i de tidligere fasene av MS kan være utgangspunktet for å forstå veiene som bidrar til fremdriften til MS og dens påfølgende komplikasjoner. Selv om det nøyaktige bidraget til oksidativt stress på hver patologisk tilstand inkludert i MS er vanskelig å bestemme definitivt, er det sikkert at oksidativt stress er spesielt høyt i MS. Det ser ut til at økt oksidativt stress er hovedmekanismen bak den økte tendensen til å utvikle hjerte- og karsykdommer, større alvorlighetsgrad av hjerte- og karsykdommer hos yngre mennesker og dårligere behandlingsresultater.

Når det gjelder forholdet mellom MS og GI-sykdommer, har studier rapportert at pasienter med MS har nesten dobbelt risiko for å utvikle Barretts øsofagus. Hvis disse funnene vil bli bekreftet i prospektive studier, kan pasienter med MS danne en høyrisikogruppe for å utvikle Baretts esophagus og esophageal adenokarsinom. Utbredelsen av MS når det gjelder utvikling av Barretts spiserør og spesielt forholdet mellom skadelengden og endringer i nivåene av leptin, insulin og proinflammatoriske markører, indikerer at endringene forårsaket av utviklingen av Barretts spiserør er konstante og påvirkes av metabolske endringer forårsaket av adipokiner og cytokiner. Forholdet mellom MS, gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) og utviklingen av IM krever også godt utformede prospektive studier. Det ser imidlertid ut til å være en sammenheng mellom fedme og GERD, så vel som mellom fedme og gastrisk adenokarsinom.

MÅL MED STUDIEN:

Denne studien tar sikte på analysen av oksidative stressmarkører og markører for betennelse hos pasienter med IM og MS, pasienter med IM alene, og friske frivillige, samt virkningen av terapeutiske protokoller, og assosiasjonen av markørene til forlengelsen av lesjonen .

MATERIALER OG METODER:

En gruppe pasienter med IM og MS, en gruppe pasienter med IM alene, og en gruppe friske frivillige. Hver gruppe pasienter vil bli delt inn i undergrupper basert på alder og kjønn.