Estresse Oxidativo na Metaplasia Intestinal e Síndrome Metabólica

INTRODUÇÃO:

A metaplasia intestinal (IM) é considerada uma lesão pré-cancerosa e está associada a um aumento muito pequeno do risco de câncer gástrico. Geralmente não há diretrizes amplamente aceitas sobre o gerenciamento de IM. Recentemente, a European Endoscopic Society e outras empresas acadêmicas europeias desenvolveram diretrizes baseadas em evidências para o tratamento de pacientes com MI. Essas instruções destacaram o risco aumentado de câncer em pacientes com atrofia gástrica e IM e a necessidade de estadiamento em casos com displasia de alto grau. Os fatores de risco para IM incluem infecção por Helicobacter pylori, alta ingestão de NaCl, tabagismo, consumo de álcool e refluxo biliar crônico. A sequência de quatro etapas dos eventos para o desenvolvimento do adenocarcinoma gástrico do tipo intestinal inclui: gastrite não atrófica, gastrite atrófica multifocal, IM e displasia.

Espécies reativas de oxigênio (ROS) são produzidas como subprodutos do metabolismo normal da célula. As ROS são geradas em resposta à radiação ultravioleta, tabagismo, álcool, anti-inflamatórios não esteróides, isquemia-reperfusão, infecções crônicas e distúrbios inflamatórios crônicos. A interrupção da homeostase normal da célula, devido a alterações na homeostase redox, pode levar ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas e câncer. A produção de ROS no trato gastrointestinal (GI) e seu papel na fisiopatologia e patogênese das doenças gastrointestinais não foram suficientemente estudados. Apesar da barreira protetora fornecida pela mucosa digestiva, diferentes moléculas que podem estar presentes no conteúdo do GI, bem como vários patógenos podem causar dano oxidativo e resposta inflamatória na mucosa intestinal e nas células imunes. A patogênese de várias doenças gastrointestinais, incluindo lesões ulcerativas, câncer e doenças inflamatórias intestinais, é atribuída em parte ao estresse oxidativo. No plasma de pacientes, no contexto da sequência refluxo gastroesofágico-esofagite-metaplasia-displasia-adenocarcinoma, foram encontradas formação simultânea de adutos de DNA e aumento da concentração de mieloperoxidase, que estão associados ao estresse oxidativo, diminuição da capacidade antioxidante (diminuição da glutationa concentração). Esses achados suportam o papel do estresse oxidativo na patogênese e transformação maligna.

Por outro lado, uma vez que a inflamação crônica foi reconhecida como um importante fator de risco para o desenvolvimento de tumores GI, os mecanismos moleculares subjacentes foram estudados extensivamente. A inflamação crônica pode induzir mutações celulares e promover transformação maligna em células normais da mucosa GI. A reação inflamatória gerada durante a carcinogênese envolve a formação de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (ROS e RNS) derivadas de fagócitos e linfócitos mononucleares, bem como o desenvolvimento de resposta imune e a produção de citocinas pró-inflamatórias. O fator nuclear-κB (NF-κB) é considerado o principal mediador da resposta imune. A ativação do NF-κB através da fosforilação leva à translocação do NF-κB no núcleo, onde regula a transcrição de diversas citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias. Além disso, a inflamação crônica pode criar as condições apropriadas para alterações genômicas e epigenéticas.

A obesidade, particularmente a obesidade abdominal, está associada à resistência à insulina nos tecidos periféricos e ao metabolismo anormal dos ácidos graxos, muitas vezes levando ao desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2). A resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipoglicemia e produção de citocinas pelos adipócitos (adipocinas) também podem resultar em disfunção endotelial, distúrbios do perfil lipídico, hipertensão e inflamação vascular, que favorecem o desenvolvimento de doença cardiovascular aterosclerótica. Em pacientes com coexistência de fatores de risco metabólicos para DM2 e doença cardiovascular (obesidade abdominal, hiperglicemia, dislipidemia e hipertensão) sugere-se a existência de “síndrome metabólica”. A Síndrome Metabólica (SM) tem sido reconhecida como um estado pró-inflamatório e pró-coagulante associado ao aumento dos níveis de proteína C reativa (PCR), interleucina (IL) 6 e inibidor do ativador do plasminogênio (PAI) 1. Tem sido relatado que os marcadores inflamatórios e pró-trombóticos, que estão associados ao aumento do risco de doença cardiovascular e DM2, representam apenas uma parte da relação entre IM e mortalidade cardiovascular. Além disso, nenhuma relação causal entre níveis aumentados de PCR e incidência de EM foi encontrada. O valor de vários marcadores para o monitoramento de pacientes com SM permanece incerto. O uso desses marcadores deve ser feito apenas para fins clínicos, no que diz respeito à determinação da avaliação de risco cardiovascular. As diretrizes dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) enfatizam que a análise da PCR ainda pertence aos testes opcionais, pois o poder como preditivo independente permanece incerto.

Vários fatores influenciam a patogênese da EM, pois a condição pró-oxidante desses pacientes pode aumentar o risco de desenvolver sintomas e doenças crônicas relacionadas, como o DM2. A redução da capacidade antioxidante em indivíduos com MI pode ser explicada pela superprodução concomitante de ERO e seus metabólitos (d-ROMS), pela diminuição da atividade das enzimas que neutralizam as ERO (SOD, CAT e GPx) e redução de outros sistemas antioxidantes, como a atividade PON1. Recentemente, a γGT foi sugerida como um biomarcador promissor para o diagnóstico de EM, e seus níveis séricos podem refletir a resposta ao estresse oxidativo.

Além disso, a correlação entre a SOD e as várias porções ativas na EM pode indicar que a atividade da SOD pode ser um melhor biomarcador de estresse oxidativo nesses pacientes. A medição da atividade SOD pode ser usada como uma ferramenta preditiva para determinar a extensão do estresse oxidativo subjacente na doença. Esses achados sugerem que o estudo do estado oxidativo nas fases iniciais da EM pode ser o ponto de partida para a compreensão das vias que contribuem para o progresso da EM e suas complicações subsequentes. Embora a contribuição exata do estresse oxidativo em todas as condições patológicas incluídas na EM seja difícil de determinar definitivamente, é certo que o estresse oxidativo é particularmente alto na EM. Parece que o aumento do estresse oxidativo é o principal mecanismo por trás do aumento da tendência de desenvolver doenças cardiovasculares, maior gravidade das doenças cardiovasculares em pessoas mais jovens e piores resultados do tratamento.

Em relação à relação entre EM e doenças gastrointestinais, estudos relataram que pacientes com EM têm quase o dobro do risco de desenvolver esôfago de Barrett. Se esses achados forem confirmados em estudos prospectivos, os pacientes com EM podem formar um grupo de alto risco para o desenvolvimento de esôfago de Barett e adenocarcinoma esofágico. A prevalência da SM no desenvolvimento do esôfago de Barrett e, particularmente, a relação entre a duração do dano e as alterações nos níveis de leptina, insulina e marcadores pró-inflamatórios indicam que as alterações causadas pelo desenvolvimento do esôfago de Barrett são constantes e são afetadas por alterações metabólicas alterações causadas por adipocinas e citocinas. A relação entre EM, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) e o desenvolvimento de IM também requer estudos prospectivos bem desenhados. Parece, no entanto, haver uma correlação entre obesidade e DRGE, bem como entre obesidade e adenocarcinoma gástrico.

OBJETIVO DO ESTUDO:

Este estudo tem como objetivo a análise de marcadores de estresse oxidativo e marcadores de inflamação em pacientes com MI e EM, pacientes apenas com MI e voluntários saudáveis, bem como o impacto de protocolos terapêuticos e a associação dos marcadores com a extensão da lesão .

MATERIAIS E MÉTODOS:

Um grupo de pacientes com IM e EM, um grupo de pacientes apenas com IM e um grupo de voluntários saudáveis. Cada grupo de pacientes será dividido em subgrupos com base na idade e sexo.