Oxidační stres u střevní metaplazie a metabolického syndromu

ÚVOD:

Intestinální metaplazie (IM) je považována za prekancerózní lézi a je spojena s velmi malým zvýšením rizika rakoviny žaludku. Obecně neexistují žádné široce přijímané pokyny pro správu IM. Nedávno Evropská endoskopická společnost a další evropské akademické společnosti vyvinuly doporučení pro léčbu pacientů s IM založená na důkazech. Tyto pokyny zdůrazňovaly zvýšené riziko rakoviny u pacientů s žaludeční atrofií a IM a nutnost stagingu u případů s dysplazií vysokého stupně. Mezi rizikové faktory IM patří infekce Helicobacter pylori, vysoký příjem NaCl, kouření, konzumace alkoholu a chronický reflux žluči. Čtyřstupňová sekvence událostí pro vývoj adenokarcinomu žaludku střevního typu zahrnuje: neatrofickou gastritidu, multifokální atrofickou gastritidu, IM a dysplazii.

Reaktivní formy kyslíku (ROS) jsou produkovány jako vedlejší produkty normálního metabolismu buňky. ROS vznikají jako reakce na ultrafialové záření, kouření, alkohol, nesteroidní protizánětlivá léčiva, ischemicko-reperfuzní, chronické infekce a chronické zánětlivé poruchy. Narušení normální homeostázy buňky v důsledku změn v redoxní homeostáze může vést k rozvoji kardiovaskulárních onemocnění, neurodegenerativních onemocnění a rakoviny. Produkce ROS v gastrointestinálním traktu (GI) a jejich role v patofyziologii a patogenezi gastrointestinálních onemocnění nejsou dostatečně studovány. I přes ochrannou bariéru, kterou poskytuje trávicí sliznice, mohou různé molekuly, které mohou být přítomny v obsahu GI, stejně jako různé patogeny, způsobit oxidační poškození a zánětlivou reakci ve střevní sliznici a imunitních buňkách. Patogeneze různých onemocnění GI, včetně ulcerózních lézí, rakoviny a zánětlivých střevních onemocnění, lze částečně připsat oxidativnímu stresu. V plazmě pacientů byla v souvislosti se sekvencí gastroezofageální reflux-ezofagitida-metaplazie-dysplazie-adenokarcinom nalezena současná tvorba DNA aduktů a zvýšená koncentrace myeloperoxidázy, které jsou spojeny s oxidačním stresem, snížená antioxidační kapacita (snížený glutathion Tyto poznatky podporují roli oxidačního stresu v patogenezi a maligní transformaci.

Na druhou stranu, protože chronický zánět byl uznán jako důležitý rizikový faktor pro rozvoj GI nádorů, byly základní molekulární mechanismy rozsáhle studovány. Chronický zánět může indukovat buněčné mutace a podporovat maligní transformaci v normálních buňkách GI sliznice. Zánětlivá reakce generovaná během karcinogeneze zahrnuje tvorbu reaktivních forem kyslíku a dusíku (ROS a RNS) pocházejících z mononukleárních fagocytů a lymfocytů, stejně jako rozvoj imunitní odpovědi a produkci prozánětlivých cytokinů. Nukleární faktor-κB (NF-κB) je považován za hlavního mediátora imunitní odpovědi. Aktivace NF-KB prostřednictvím fosforylace vede k translokaci NF-KB v jádře, kde reguluje transkripci několika prozánětlivých cytokinů a chemokinů. Kromě toho může chronický zánět vytvořit vhodné podmínky pro genomické a epigenetické změny.

Obezita, zejména abdominální obezita, je spojena s inzulínovou rezistencí v periferních tkáních a abnormálním metabolismem mastných kyselin, což často vede k rozvoji diabetes mellitus 2. typu (DM2). Inzulinová rezistence, hyperinzulinémie, hypoglykémie a produkce cytokinů adipocyty (adipokiny) mohou také vést k endoteliální dysfunkci, poruchám lipidového profilu, hypertenzi a cévním zánětům, které podporují rozvoj aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. U pacientů s koexistencí metabolických rizikových faktorů DM2 a kardiovaskulárního onemocnění (abdominální obezita, hyperglykémie, dyslipidémie a hypertenze) naznačovala existenci „metabolického syndromu“. Metabolický syndrom (MS) byl rozpoznán jako prozánětlivý, prokoagulační stav spojený se zvýšenými hladinami C reaktivního proteinu (CRP), interleukinu (IL) 6 a inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI) 1. Bylo publikováno, že zánětlivé a protrombotické markery, které jsou spojeny se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění a DM2, představují pouze část vztahu mezi IM a kardiovaskulární mortalitou. Kromě toho nebyl nalezen žádný kauzální vztah mezi zvýšenými hladinami CRP a výskytem RS. Hodnota několika markerů pro monitorování pacientů s RS zůstává nejistá. Tyto markery by měly být používány pouze pro klinické účely, s ohledem na stanovení hodnocení kardiovaskulárního rizika. Pokyny Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) zdůrazňují, že analýza CRP stále patří mezi nepovinné testy, protože síla jako nezávislé predikce zůstává nejistá.

Patogenezi RS ovlivňuje několik faktorů, protože prooxidační stav těchto pacientů může zvýšit riziko rozvoje symptomů a souvisejících chronických onemocnění, jako je DM2. Snížení antioxidační kapacity u jedinců s IM lze vysvětlit současnou nadprodukcí ROS a jejich metabolitů (d-ROMS), sníženou aktivitou enzymů, které neutralizují ROS (SOD, CAT a GPx) a redukcí dalších antioxidačních systémů, jako je aktivita PON1. Nedávno byl γGT navržen jako slibný biomarker pro diagnostiku RS a jeho hladiny v séru mohou odrážet odpověď na oxidační stres.

Navíc korelace mezi SOD a různými aktivními skupinami u RS může naznačovat, že aktivita SOD by mohla být lepším biomarkerem oxidačního stresu u těchto pacientů. Měření aktivity SOD by mohlo být použito jako prediktivní nástroj pro stanovení rozsahu základního oxidačního stresu u onemocnění. Tato zjištění naznačují, že studium oxidačního stavu v dřívějších fázích RS může být výchozím bodem pro pochopení cest, které přispívají k progresi RS a jejích následných komplikací. Přestože je obtížné definitivně určit přesný podíl oxidačního stresu na každém patologickém stavu zahrnutém v RS, je jisté, že oxidační stres je u RS obzvláště vysoký. Zdá se, že zvýšený oxidační stres je hlavním mechanismem za zvýšenou tendencí ke vzniku kardiovaskulárních onemocnění, větší závažností kardiovaskulárních onemocnění u mladších lidí a horšími výsledky léčby.

Pokud jde o vztah mezi RS a onemocněními GI, studie uvádějí, že pacienti s RS jsou téměř dvakrát ohroženi rozvojem Barrettova jícnu. Pokud budou tato zjištění potvrzena v prospektivních studiích, mohli by pacienti s RS tvořit vysoce rizikovou skupinu pro rozvoj Barettova jícnu a adenokarcinomu jícnu. Prevalence RS týkající se vývoje Barettova jícnu a zejména vztah mezi délkou poškození a změnami hladin leptinu, inzulinu a prozánětlivých markerů ukazuje, že změny způsobené rozvojem Barrettova jícnu jsou konstantní a jsou ovlivněny metabolickým změny způsobené adipokiny a cytokiny. Vztah mezi RS, gastroezofageální refluxní chorobou (GERD) a rozvojem IM také vyžaduje dobře navržené prospektivní studie. Zdá se však, že jde o korelaci mezi obezitou a GERD, stejně jako mezi obezitou a adenokarcinomem žaludku.

CÍL STUDIE:

Tato studie si klade za cíl analýzu markerů oxidačního stresu a markerů zánětu u pacientů s IM a RS, pacientů se samotnou IM a zdravých dobrovolníků, stejně jako vliv terapeutických protokolů a spojení markerů s rozšířením léze .

MATERIÁLY A METODY:

Skupina pacientů s IM a RS, skupina pacientů se samotnou IM a skupina zdravých dobrovolníků. Každá skupina pacientů bude rozdělena do podskupin podle věku a pohlaví.