Stres oksydacyjny w metaplazji jelitowej i zespole metabolicznym

PRZEDSTAWIENIE SIĘ:

Metaplazja jelitowa (IM) jest uważana za zmianę przedrakową i wiąże się z bardzo niewielkim wzrostem ryzyka raka żołądka. Ogólnie rzecz biorąc, nie ma powszechnie akceptowanych wytycznych dotyczących zarządzania komunikatorami internetowymi. Niedawno Europejskie Towarzystwo Endoskopowe i inne europejskie firmy akademickie opracowały oparte na dowodach wytyczne dotyczące postępowania z pacjentami z IM. W instrukcjach tych zwrócono uwagę na zwiększone ryzyko zachorowania na raka u pacjentów z atrofią żołądka i śródmiąższowym oraz na potrzebę oceny stopnia zaawansowania w przypadku dysplazji dużego stopnia. Czynniki ryzyka IM obejmują zakażenie Helicobacter pylori, wysokie spożycie NaCl, palenie tytoniu, spożywanie alkoholu i przewlekły refluks żółciowy. Czteroetapowa sekwencja zdarzeń prowadzących do rozwoju gruczolakoraka żołądka typu jelitowego obejmuje: niezanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, wieloogniskowe zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, im. i dysplazję.

Reaktywne formy tlenu (ROS) powstają jako produkty uboczne normalnego metabolizmu komórki. RFT powstają w odpowiedzi na promieniowanie ultrafioletowe, palenie tytoniu, alkohol, niesteroidowe leki przeciwzapalne, niedokrwienie-reperfuzję, przewlekłe infekcje i przewlekłe stany zapalne. Zakłócenie normalnej homeostazy komórki, na skutek zmian w homeostazie redoks, może prowadzić do rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, chorób neurodegeneracyjnych i nowotworów. Wytwarzanie ROS w przewodzie pokarmowym (GI) oraz ich rola w patofizjologii i patogenezie chorób przewodu pokarmowego nie zostały wystarczająco zbadane. Pomimo bariery ochronnej, jaką zapewnia błona śluzowa przewodu pokarmowego, różne cząsteczki, które mogą być obecne w treści przewodu pokarmowego, a także różne patogeny mogą powodować uszkodzenia oksydacyjne i reakcję zapalną błony śluzowej jelit i komórek odpornościowych. Patogenezę różnych chorób przewodu pokarmowego, w tym zmian wrzodziejących, raka i chorób zapalnych jelit, można częściowo przypisać stresowi oksydacyjnemu. W osoczu pacjentów, w kontekście sekwencji refluks żołądkowo-przełykowy-zapalenie przełyku-metaplazja-dysplazja-gruczolakorak, stwierdzono jednoczesne tworzenie adduktów DNA i zwiększone stężenie mieloperoksydazy, które są związane ze stresem oksydacyjnym, obniżoną zdolnością antyoksydacyjną (zmniejszenie poziomu glutationu stężenie). Odkrycia te potwierdzają rolę stresu oksydacyjnego w patogenezie i transformacji złośliwej.

Z drugiej strony, ponieważ przewlekły stan zapalny został uznany za ważny czynnik ryzyka rozwoju nowotworów przewodu pokarmowego, mechanizmy molekularne leżące u jego podstaw zostały szeroko zbadane. Przewlekły stan zapalny może indukować mutacje komórkowe i sprzyjać transformacji złośliwej w prawidłowych komórkach błony śluzowej przewodu pokarmowego. Reakcja zapalna generowana podczas kancerogenezy obejmuje tworzenie reaktywnych form tlenu i azotu (ROS i RNS) pochodzących z jednojądrzastych fagocytów i limfocytów, a także rozwój odpowiedzi immunologicznej i produkcję cytokin prozapalnych. Czynnik jądrowy κB (NF-κB) jest uważany za główny mediator odpowiedzi immunologicznej. Aktywacja NF-κB poprzez fosforylację prowadzi do translokacji NF-κB w jądrze, gdzie reguluje transkrypcję kilku prozapalnych cytokin i chemokin. Ponadto przewlekły stan zapalny może stworzyć odpowiednie warunki do zmian genomowych i epigenetycznych.

Otyłość, zwłaszcza otyłość brzuszna, jest związana z insulinoopornością w tkankach obwodowych i nieprawidłowym metabolizmem kwasów tłuszczowych, często prowadząc do rozwoju cukrzycy typu 2 (DM2). Insulinooporność, hiperinsulinemia, hipoglikemia i wytwarzanie cytokin przez adipocyty (adipokiny) mogą również skutkować dysfunkcją śródbłonka, zaburzeniami profilu lipidowego, nadciśnieniem tętniczym i zapaleniem naczyń, które sprzyjają rozwojowi miażdżycowej choroby układu krążenia. U pacjentów ze współistnieniem metabolicznych czynników ryzyka DM2 i chorób sercowo-naczyniowych (otyłość brzuszna, hiperglikemia, dyslipidemia i nadciśnienie) sugerowano istnienie „zespołu metabolicznego”. Zespół metaboliczny (SM) został rozpoznany jako prozapalny, prozakrzepowy stan związany ze zwiększonym poziomem białka C-reaktywnego (CRP), interleukiny (IL) 6 i inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI) 1. Doniesiono, że markery zapalne i prozakrzepowe, które są związane ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych i DM2, reprezentują tylko część związku między IM a śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ponadto nie stwierdzono związku przyczynowego między podwyższonym poziomem CRP a częstością występowania SM. Wartość kilku markerów do monitorowania pacjentów ze stwardnieniem rozsianym pozostaje niepewna. Markery te należy wykorzystywać wyłącznie do celów klinicznych, w odniesieniu do określenia oceny ryzyka sercowo-naczyniowego. Wytyczne Centers for Disease Control and Prevention (CDC) podkreślają, że analiza CRP nadal należy do badań opcjonalnych, ponieważ moc jako niezależnego czynnika prognostycznego pozostaje niepewna.

Na patogenezę stwardnienia rozsianego wpływa kilka czynników, ponieważ stan prooksydacyjny takich pacjentów może zwiększać ryzyko wystąpienia objawów i związanych z nimi chorób przewlekłych, takich jak DM2. Zmniejszenie zdolności antyoksydacyjnych u osób z IM można tłumaczyć towarzyszącą nadprodukcją ROS i ich metabolitów (d-ROMS), zmniejszoną aktywnością enzymów neutralizujących RFT (SOD, CAT i GPx) oraz redukcją innych układów antyoksydacyjnych, takie jak aktywność PON1. Ostatnio zasugerowano, że γGT jest obiecującym biomarkerem do diagnozy SM, a jego poziomy w surowicy mogą odzwierciedlać odpowiedź na stres oksydacyjny.

Co więcej, korelacja między SOD a różnymi aktywnymi ugrupowaniami w SM może wskazywać, że aktywność SOD może być lepszym biomarkerem stresu oksydacyjnego u tych pacjentów. Pomiar aktywności SOD można wykorzystać jako narzędzie prognostyczne do określania zakresu stresu oksydacyjnego leżącego u podstaw choroby. Odkrycia te sugerują, że badanie stanu oksydacyjnego we wcześniejszych fazach SM może być punktem wyjścia do zrozumienia ścieżek, które przyczyniają się do postępu SM i jego późniejszych powikłań. Chociaż dokładny udział stresu oksydacyjnego w każdym stanie patologicznym wchodzącym w skład SM jest trudny do definitywnego określenia, pewne jest, że stres oksydacyjny jest szczególnie wysoki w SM. Wydaje się, że zwiększony stres oksydacyjny jest głównym mechanizmem zwiększonej skłonności do rozwoju chorób układu krążenia, większego nasilenia choroby układu krążenia u osób młodszych oraz gorszych wyników leczenia.

Jeśli chodzi o związek między stwardnieniem rozsianym a chorobami przewodu pokarmowego, badania wykazały, że pacjenci ze stwardnieniem rozsianym są prawie dwukrotnie narażeni na rozwój przełyku Barretta. Jeśli wyniki te zostaną potwierdzone w badaniach prospektywnych, pacjenci ze stwardnieniem rozsianym mogą stanowić grupę wysokiego ryzyka rozwoju przełyku Baretta i gruczolakoraka przełyku. Częstość występowania stwardnienia rozsianego w zakresie rozwoju przełyku Baretta, a zwłaszcza związek między długością uszkodzenia a zmianami poziomu leptyny, insuliny i markerów prozapalnych, wskazuje, że zmiany wywołane rozwojem przełyku Barretta mają charakter stały i zależą od czynników metabolicznych. zmiany wywołane przez adipokiny i cytokiny. Związek między stwardnieniem rozsianym, chorobą refluksową przełyku (GERD) a rozwojem IM również wymaga dobrze zaprojektowanych badań prospektywnych. Wydaje się jednak, że istnieje korelacja między otyłością a GERD, a także między otyłością a gruczolakorakiem żołądka.

CEL BADANIA:

Niniejsze badanie ma na celu analizę markerów stresu oksydacyjnego i markerów stanu zapalnego u pacjentów z IM i SM, pacjentów z samym IM i zdrowych ochotników, a także wpływ protokołów terapeutycznych i związek markerów z rozległością zmiany chorobowej .

MATERIAŁY I METODY:

Grupa pacjentów z IM i SM, grupa pacjentów z samym IM oraz grupa zdrowych ochotników. Każda grupa pacjentów zostanie podzielona na podgrupy w zależności od wieku i płci.