Oxidativer Stress bei intestinaler Metaplasie und metabolischem Syndrom

EINLEITUNG:

Die intestinale Metaplasie (IM) gilt als Präkanzerose und ist mit einem sehr geringen Anstieg des Magenkrebsrisikos verbunden. Generell gibt es keine allgemein anerkannten Richtlinien zum IM-Management. Kürzlich haben die European Endoscopic Society und andere europäische akademische Unternehmen evidenzbasierte Richtlinien für die Behandlung von Patienten mit IM entwickelt. Diese Anweisungen betonten das erhöhte Krebsrisiko bei Patienten mit Magenatrophie und IM und die Notwendigkeit einer Stadieneinteilung in Fällen mit hochgradiger Dysplasie. Zu den Risikofaktoren für IM gehören Infektionen mit Helicobacter pylori, hohe NaCl-Zufuhr, Rauchen, Alkoholkonsum und chronischer Gallenreflux. Die vierstufige Abfolge der Ereignisse für die Entwicklung des Magen-Adenokarzinoms vom Darmtyp umfasst: Nicht-atrophische Gastritis, multifokale atrophische Gastritis, IM und Dysplasie.

Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) werden als Nebenprodukte des normalen Zellstoffwechsels produziert. ROS werden als Reaktion auf UV-Strahlung, Rauchen, Alkohol, nichtsteroidale Entzündungshemmer, Ischämie-Reperfusion, chronische Infektionen und chronisch entzündliche Erkrankungen erzeugt. Eine Störung der normalen Homöostase der Zelle aufgrund von Änderungen der Redox-Homöostase kann zur Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs führen. Die Produktion von ROS im Gastrointestinaltrakt (GI) und ihre Rolle in der Pathophysiologie und Pathogenese von Magen-Darm-Erkrankungen wurden nicht ausreichend untersucht. Trotz der Schutzbarriere der Verdauungsschleimhaut können verschiedene Moleküle, die im Inhalt von GI vorhanden sein können, sowie verschiedene Krankheitserreger oxidative Schäden und Entzündungsreaktionen in der Darmschleimhaut und den Immunzellen verursachen. Die Pathogenese verschiedener GI-Erkrankungen, einschließlich ulzerativer Läsionen, Krebs und entzündlicher Darmerkrankungen, ist teilweise auf oxidativen Stress zurückzuführen. Im Plasma von Patienten wurden im Zusammenhang mit der Abfolge gastroösophagealer Reflux-Ösophagitis-Metaplasie-Dysplasie-Adenokarzinom gleichzeitige Bildung von DNA-Addukten und erhöhte Myeloperoxidase-Konzentration gefunden, die mit oxidativem Stress, verminderter antioxidativer Kapazität (verringertes Glutathion) einhergehen Konzentration). Diese Befunde unterstützen die Rolle von oxidativem Stress bei der Pathogenese und malignen Transformation.

Da andererseits chronische Entzündungen als wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung von GI-Tumoren erkannt wurden, wurden die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen umfassend untersucht. Chronische Entzündungen können Zellmutationen induzieren und maligne Transformationen in normalen Zellen der GI-Schleimhaut fördern. Die während der Karzinogenese erzeugte Entzündungsreaktion umfasst die Bildung von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS und RNS), die von mononukleären Phagozyten und Lymphozyten stammen, sowie die Entwicklung einer Immunantwort und die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen. Kernfaktor-κB (NF-κB) gilt als Hauptmediator der Immunantwort. Die Aktivierung von NF-κB durch Phosphorylierung führt zur Translokation von NF-κB in den Zellkern, wo die Transkription mehrerer entzündungsfördernder Zytokine und Chemokine reguliert wird. Darüber hinaus können chronische Entzündungen die geeigneten Bedingungen für genomische und epigenetische Veränderungen schaffen.

Adipositas, insbesondere abdominale Adipositas, ist mit einer Insulinresistenz in den peripheren Geweben und einem abnormalen Fettsäurestoffwechsel verbunden, was häufig zur Entwicklung von Typ-2-Diabetes mellitus (DM2) führt. Insulinresistenz, Hyperinsulinämie, Hypoglykämie und Zytokinproduktion durch Adipozyten (Adipokine) können auch zu endothelialen Dysfunktionen, Störungen des Lipidprofils, Bluthochdruck und Gefäßentzündungen führen, die die Entwicklung von atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen begünstigen. Bei Patienten mit Koexistenz von metabolischen Risikofaktoren für DM2 und kardiovaskuläre Erkrankungen (abdominale Fettleibigkeit, Hyperglykämie, Dyslipidämie und Bluthochdruck) deutete dies auf das Vorliegen eines „metabolischen Syndroms“ hin. Metabolisches Syndrom (MS) wurde als entzündungsfördernder, gerinnungsfördernder Zustand erkannt, der mit erhöhten Spiegeln von C-reaktivem Protein (CRP), Interleukin (IL) 6 und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI) 1 einhergeht. Es wurde berichtet, dass die entzündlichen und prothrombotischen Marker, die mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und DM2 assoziiert sind, nur einen Teil der Beziehung zwischen IM und kardiovaskulärer Sterblichkeit darstellen. Darüber hinaus wurde kein kausaler Zusammenhang zwischen erhöhten CRP-Spiegeln und der MS-Inzidenz gefunden. Der Wert mehrerer Marker für die Überwachung von Patienten mit MS bleibt ungewiss. Die Verwendung dieser Marker sollte nur für klinische Zwecke im Hinblick auf die Bestimmung des kardiovaskulären Risikos erfolgen. Die Richtlinien der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) betonen, dass die Analyse von CRP immer noch zu den optionalen Tests gehört, da die Aussagekraft als unabhängige Vorhersage ungewiss bleibt.

Mehrere Faktoren beeinflussen die Pathogenese von MS, da der prooxidative Zustand solcher Patienten das Risiko für die Entwicklung von Symptomen und verwandten chronischen Krankheiten wie DM2 erhöhen kann. Die Verringerung der antioxidativen Kapazität bei Personen mit IM kann durch die gleichzeitige Überproduktion von ROS und ihren Metaboliten (d-ROMS), die verringerte Aktivität der Enzyme, die ROS neutralisieren (SOD, CAT und GPx), und die Verringerung anderer antioxidativer Systeme erklärt werden. wie PON1-Aktivität. Kürzlich wurde γGT als vielversprechender Biomarker für die Diagnose von MS vorgeschlagen, und seine Serumspiegel könnten die Reaktion auf oxidativen Stress widerspiegeln.

Darüber hinaus kann die Korrelation zwischen der SOD und den verschiedenen aktiven Einheiten bei MS darauf hindeuten, dass die SOD-Aktivität ein besserer Biomarker für oxidativen Stress bei diesen Patienten sein könnte. Die Messung der SOD-Aktivität könnte als Vorhersageinstrument zur Bestimmung des Ausmaßes des zugrunde liegenden oxidativen Stresses bei der Krankheit verwendet werden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Untersuchung des oxidativen Zustands in den früheren Phasen der MS der Ausgangspunkt für das Verständnis der Wege sein kann, die zum Fortschreiten der MS und ihren nachfolgenden Komplikationen beitragen. Obwohl es schwierig ist, den genauen Beitrag von oxidativem Stress zu jedem pathologischen Zustand, der zu MS gehört, definitiv zu bestimmen, ist es sicher, dass oxidativer Stress bei MS besonders hoch ist. Es scheint, dass erhöhter oxidativer Stress der Hauptmechanismus hinter der erhöhten Neigung zur Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einer größeren Schwere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei jüngeren Menschen und schlechteren Behandlungsergebnissen ist.

In Bezug auf die Beziehung zwischen MS und GI-Erkrankungen haben Studien berichtet, dass Patienten mit MS ein fast doppelt so hohes Risiko haben, einen Barrett-Ösophagus zu entwickeln. Wenn diese Ergebnisse in prospektiven Studien bestätigt werden, könnten Patienten mit MS eine Hochrisikogruppe für die Entwicklung eines Barett-Ösophagus und eines Adenokarzinoms des Ösophagus bilden. Die Prävalenz von MS in Bezug auf die Entwicklung des Barett-Ösophagus und insbesondere die Beziehung zwischen der Dauer der Schädigung und Änderungen der Leptin-, Insulin- und proinflammatorischen Marker weisen darauf hin, dass die durch die Entwicklung des Barrett-Ösophagus verursachten Veränderungen konstant sind und vom Stoffwechsel beeinflusst werden Veränderungen, die durch Adipokine und Zytokine verursacht werden. Die Beziehung zwischen MS, gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) und der Entwicklung von IM erfordert auch gut konzipierte prospektive Studien. Es scheint jedoch eine Korrelation zwischen Adipositas und GERD sowie zwischen Adipositas und Adenokarzinom des Magens zu geben.

ZIEL DER STUDIE:

Diese Studie zielt auf die Analyse von oxidativen Stressmarkern und Entzündungsmarkern bei Patienten mit IM und MS, Patienten mit IM allein und gesunden Probanden sowie auf die Auswirkungen von Therapieprotokollen und die Assoziation der Marker mit der Ausdehnung der Läsion ab .

MATERIALEN UND METHODEN:

Eine Gruppe von Patienten mit IM und MS, eine Gruppe von Patienten mit nur IM und eine Gruppe gesunder Freiwilliger. Jede Patientengruppe wird nach Alter und Geschlecht in Untergruppen eingeteilt.