Окислительный стресс при кишечной метаплазии и метаболическом синдроме

ВСТУПЛЕНИЕ:

Кишечная метаплазия (КМ) считается предраковым поражением и связана с очень небольшим увеличением риска рака желудка. Как правило, не существует общепринятых руководств по управлению ИМ. Недавно Европейское эндоскопическое общество и другие европейские академические компании разработали основанные на фактических данных рекомендации по ведению пациентов с ИМ. В этих инструкциях подчеркивается повышенный риск развития рака у пациентов с атрофией желудка и ИМ, а также необходимость стадирования в случаях дисплазии высокой степени. Факторы риска ИМ включают инфекцию Helicobacter pylori, высокое потребление NaCl, курение, употребление алкоголя и хронический желчный рефлюкс. Четыре стадии развития аденокарциномы желудка кишечного типа включают: неатрофический гастрит, многоочаговый атрофический гастрит, ИМ и дисплазию.

Активные формы кислорода (АФК) производятся как побочные продукты нормального метаболизма клетки. АФК образуются в ответ на ультрафиолетовое излучение, курение, алкоголь, нестероидные противовоспалительные средства, ишемию-реперфузию, хронические инфекции и хронические воспалительные заболевания. Нарушение нормального гомеостаза клетки вследствие изменения окислительно-восстановительного гомеостаза может привести к развитию сердечно-сосудистых, нейродегенеративных и онкологических заболеваний. Продукция АФК в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и их роль в патофизиологии и патогенезе желудочно-кишечных заболеваний изучены недостаточно. Несмотря на защитный барьер, обеспечиваемый слизистой оболочкой пищеварительного тракта, различные молекулы, которые могут присутствовать в содержимом ЖКТ, а также различные патогены могут вызывать окислительное повреждение и воспалительную реакцию в слизистой оболочке кишечника и иммунных клетках. Патогенез различных заболеваний желудочно-кишечного тракта, включая язвенные поражения, рак и воспалительные заболевания кишечника, частично объясняется окислительным стрессом. В плазме крови больных на фоне последовательности гастроэзофагеальный рефлюкс-эзофагит-метаплазия-дисплазия-аденокарцинома обнаружено одновременное образование аддуктов ДНК и повышение концентрации миелопероксидазы, что связано с окислительным стрессом, снижением антиоксидантной способности (снижение глутатионового концентрация). Эти данные подтверждают роль окислительного стресса в патогенезе и злокачественной трансформации.

С другой стороны, поскольку хроническое воспаление было признано важным фактором риска развития опухолей желудочно-кишечного тракта, основные молекулярные механизмы были тщательно изучены. Хроническое воспаление может вызывать клеточные мутации и способствовать злокачественной трансформации нормальных клеток слизистой оболочки ЖКТ. Воспалительная реакция, возникающая во время канцерогенеза, включает образование активных форм кислорода и азота (АФК и АФК), полученных из мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов, а также развитие иммунного ответа и продукцию провоспалительных цитокинов. Ядерный фактор-кВ (NF-кВ) считается основным медиатором иммунного ответа. Активация NF-κB посредством фосфорилирования приводит к перемещению NF-κB в ядро, где регулирует транскрипцию нескольких провоспалительных цитокинов и хемокинов. Кроме того, хроническое воспаление может создавать подходящие условия для геномных и эпигенетических изменений.

Ожирение, особенно абдоминальное, связано с резистентностью к инсулину в периферических тканях и аномальным метаболизмом жирных кислот, что часто приводит к развитию сахарного диабета 2 типа (СД2). Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гипогликемия и продукция цитокинов адипоцитами (адипокины) также могут приводить к дисфункции эндотелия, нарушениям липидного профиля, артериальной гипертензии и воспалению сосудов, что способствует развитию атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. У больных с сосуществованием метаболических факторов риска СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний (абдоминальное ожирение, гипергликемия, дислипидемия и артериальная гипертензия) предполагалось наличие «метаболического синдрома». Метаболический синдром (МС) был признан провоспалительным, прокоагулянтным состоянием, связанным с повышенным уровнем С-реактивного белка (CRP), интерлейкина (IL) 6 и ингибитора активатора плазминогена (PAI) 1. Сообщалось, что воспалительные и протромботические маркеры, связанные с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и СД2, представляют собой лишь часть взаимосвязи между ИМ и сердечно-сосудистой смертностью. Кроме того, не обнаружено причинно-следственной связи между повышенным уровнем СРБ и заболеваемостью РС. Значение некоторых маркеров для мониторинга пациентов с РС остается неопределенным. Использование этих маркеров должно производиться только в клинических целях в отношении определения оценки сердечно-сосудистого риска. В руководствах Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) подчеркивается, что анализ СРБ по-прежнему относится к факультативным тестам, потому что сила как независимого прогностического показателя остается неопределенной.

Несколько факторов влияют на патогенез РС, поскольку прооксидантное состояние таких пациентов может увеличить риск развития симптомов и связанных с ними хронических заболеваний, таких как СД2. Снижение антиоксидантной способности у лиц с ИМ можно объяснить сопутствующей гиперпродукцией АФК и их метаболитов (д-РОМС), снижением активности ферментов, нейтрализующих АФК (СОД, КАТ и ГП), снижением активности других антиоксидантных систем, например, активность PON1. Недавно γGT был предложен в качестве многообещающего биомаркера для диагностики рассеянного склероза, и его уровни в сыворотке могут отражать реакцию на окислительный стресс.

Более того, корреляция между СОД и различными активными фрагментами при РС может указывать на то, что активность СОД может быть лучшим биомаркером окислительного стресса у этих пациентов. Измерение активности СОД можно использовать в качестве прогностического инструмента для определения степени основного окислительного стресса при заболевании. Эти данные свидетельствуют о том, что изучение окислительного состояния на ранних стадиях РС может стать отправной точкой для понимания путей, способствующих прогрессированию РС и его последующим осложнениям. Хотя точный вклад окислительного стресса в каждое патологическое состояние, включенное в РС, трудно определить окончательно, несомненно, что окислительный стресс особенно высок при РС. Похоже, что повышенный окислительный стресс является основным механизмом повышенной склонности к развитию сердечно-сосудистых заболеваний, большей тяжести сердечно-сосудистых заболеваний у молодых людей и более плохих результатов лечения.

Что касается взаимосвязи между РС и заболеваниями ЖКТ, исследования показали, что пациенты с РС почти в два раза подвержены риску развития пищевода Барретта. Если эти результаты будут подтверждены в проспективных исследованиях, пациенты с РС могут сформировать группу высокого риска развития пищевода Баретта и аденокарциномы пищевода. Распространенность РС в отношении развития пищевода Барретта и, в частности, взаимосвязь между длительностью поражения и изменениями уровней лептина, инсулина и провоспалительных маркеров свидетельствуют о том, что изменения, вызванные развитием пищевода Барретта, постоянны и зависят от метаболических изменения, вызванные адипокинами и цитокинами. Взаимосвязь между РС, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и развитием ИМ также требует хорошо спланированных проспективных исследований. Однако, по-видимому, существует корреляция между ожирением и ГЭРБ, а также между ожирением и аденокарциномой желудка.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Целью данного исследования является анализ маркеров окислительного стресса и маркеров воспаления у пациентов с ИМ и РС, пациентов с ИМ только и здоровых добровольцев, а также влияние терапевтических протоколов и связь маркеров с распространением поражения. .

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:

Группа больных ИМ и МС, группа больных только ИМ и группа здоровых добровольцев. Каждая группа пациентов будет разделена на подгруппы в зависимости от возраста и пола.