Stress ossidativo nella metaplasia intestinale e nella sindrome metabolica

INTRODUZIONE:

La metaplasia intestinale (IM) è considerata una lesione precancerosa ed è associata a un aumento molto piccolo del rischio di cancro gastrico. Generalmente non ci sono linee guida ampiamente accettate sulla gestione del MI. Recentemente, la European Endoscopic Society e altre società accademiche europee hanno sviluppato linee guida basate sull'evidenza per la gestione dei pazienti con IM. Queste istruzioni hanno evidenziato l'aumento del rischio di cancro nei pazienti con atrofia gastrica e IM e la necessità di stadiazione nei casi con displasia di alto grado. I fattori di rischio per l'IM includono l'infezione da Helicobacter pylori, l'elevato apporto di NaCl, il fumo, il consumo di alcol e il reflusso biliare cronico. La sequenza in quattro fasi degli eventi per lo sviluppo dell'adenocarcinoma gastrico di tipo intestinale comprende: gastrite non atrofica, gastrite atrofica multifocale, IM e displasia.

Le specie reattive dell'ossigeno (ROS) sono prodotte come sottoprodotti del normale metabolismo della cellula. I ROS sono generati in risposta a radiazioni ultraviolette, fumo, alcol, antinfiammatori non steroidei, ischemia-riperfusione, infezioni croniche e disturbi infiammatori cronici. L'interruzione della normale omeostasi della cellula, dovuta a cambiamenti nell'omeostasi redox, può portare allo sviluppo di malattie cardiovascolari, malattie neurodegenerative e cancro. La produzione di ROS nel tratto gastrointestinale (GI) e il loro ruolo nella fisiopatologia e patogenesi delle malattie gastrointestinali non sono stati studiati a sufficienza. Nonostante la barriera protettiva fornita dalla mucosa digestiva, diverse molecole che possono essere presenti nel contenuto di GI, così come vari agenti patogeni possono causare danno ossidativo e risposta infiammatoria nella mucosa intestinale e nelle cellule immunitarie. La patogenesi di varie malattie gastrointestinali, comprese le lesioni ulcerative, il cancro e le malattie infiammatorie intestinali sono attribuibili in parte allo stress ossidativo. Nel plasma di pazienti, nell'ambito della sequenza reflusso gastroesofageo-esofagite-metaplasia-displasia-adenocarcinoma, sono state riscontrate la contemporanea formazione di addotti del DNA e aumento della concentrazione di mieloperossidasi, che sono associati a stress ossidativo, diminuzione della capacità antiossidante (diminuzione del glutatione concentrazione). Questi risultati supportano il ruolo dello stress ossidativo nella patogenesi e nella trasformazione maligna.

D'altra parte, poiché l'infiammazione cronica è stata riconosciuta come un importante fattore di rischio per lo sviluppo di tumori gastrointestinali, i meccanismi molecolari sottostanti sono stati ampiamente studiati. L'infiammazione cronica può indurre mutazioni cellulari e promuovere la trasformazione maligna nelle cellule normali della mucosa gastrointestinale. La reazione infiammatoria generata durante la carcinogenesi comporta la formazione di specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto (ROS e RNS) derivate da fagociti e linfociti mononucleati, nonché lo sviluppo della risposta immunitaria e la produzione di citochine pro-infiammatorie. Il fattore nucleare-κB (NF-κB) è considerato il principale mediatore della risposta immunitaria. L'attivazione di NF-κB attraverso la fosforilazione porta alla traslocazione di NF-κB nel nucleo, dove regola la trascrizione di numerose citochine e chemochine pro-infiammatorie. Inoltre, l'infiammazione cronica può creare le condizioni appropriate per i cambiamenti genomici ed epigenetici.

L'obesità, in particolare l'obesità addominale, è associata all'insulino-resistenza nei tessuti periferici e al metabolismo anormale degli acidi grassi, che spesso porta allo sviluppo del diabete mellito di tipo 2 (DM2). L'insulino-resistenza, l'iperinsulinemia, l'ipoglicemia e la produzione di citochine da parte degli adipociti (adipochine) possono anche determinare disfunzione endoteliale, disturbi del profilo lipidico, ipertensione e infiammazione vascolare, che favoriscono lo sviluppo della malattia cardiovascolare aterosclerotica. In pazienti con coesistenza di fattori di rischio metabolici per DM2 e malattie cardiovascolari (obesità addominale, iperglicemia, dislipidemia e ipertensione) suggeriva l'esistenza di “sindrome metabolica”. La sindrome metabolica (SM) è stata riconosciuta come uno stato pro-infiammatorio e pro-coagulante associato a livelli aumentati di proteina C reattiva (CRP), interleuchina (IL) 6 e inibitore dell'attivatore del plasminogeno (PAI) 1. È stato riportato che i marcatori infiammatori e protrombotici, che sono associati ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari e DM2, rappresentano solo una parte della relazione tra IM e mortalità cardiovascolare. Inoltre, non è stata trovata alcuna relazione causale tra l'aumento dei livelli di CRP e l'incidenza della SM. Il valore di diversi marcatori per il monitoraggio dei pazienti con SM rimane incerto. L'uso di questi marcatori dovrebbe essere fatto solo per scopi clinici, rispetto alla determinazione della valutazione del rischio cardiovascolare. Le linee guida dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sottolineano che l'analisi della CRP appartiene ancora ai test facoltativi, perché il potere come predittivo indipendente rimane incerto.

Diversi fattori influenzano la patogenesi della SM, poiché la condizione pro-ossidante di tali pazienti può aumentare il rischio di sviluppare sintomi e malattie croniche correlate come il DM2. La riduzione della capacità antiossidante nei soggetti con IM può essere spiegata dalla concomitante sovrapproduzione di ROS e dei loro metaboliti (d-ROMS), dalla diminuzione dell'attività degli enzimi che neutralizzano i ROS (SOD, CAT e GPx) e dalla riduzione di altri sistemi antiossidanti, come l'attività PON1. Recentemente, la γGT è stata suggerita come un promettente biomarcatore per la diagnosi di SM e i suoi livelli nel siero possono riflettere la risposta allo stress ossidativo.

Inoltre, la correlazione tra la SOD e le varie frazioni attive nella SM potrebbe indicare che l'attività della SOD potrebbe essere un migliore biomarcatore dello stress ossidativo in questi pazienti. La misurazione dell'attività SOD potrebbe essere utilizzata come strumento predittivo per determinare l'entità dello stress ossidativo sottostante nella malattia. Questi risultati suggeriscono che lo studio dello stato ossidativo nelle prime fasi della SM può essere il punto di partenza per comprendere i percorsi che contribuiscono al progresso della SM e delle sue successive complicanze. Sebbene l'esatto contributo dello stress ossidativo su ogni condizione patologica inclusa nella SM sia difficile da determinare in modo definitivo, è certo che lo stress ossidativo è particolarmente elevato nella SM. Sembra che l'aumento dello stress ossidativo sia il principale meccanismo alla base dell'aumentata tendenza a sviluppare malattie cardiovascolari, maggiore gravità delle malattie cardiovascolari nei giovani e peggiori risultati terapeutici.

Per quanto riguarda la relazione tra SM e malattie gastrointestinali, gli studi hanno riportato che i pazienti con SM sono quasi due volte a rischio di sviluppare l'esofago di Barrett. Se questi risultati saranno confermati in studi prospettici, i pazienti con SM potrebbero formare un gruppo ad alto rischio per lo sviluppo dell'esofago di Barett e dell'adenocarcinoma esofageo. La prevalenza della SM riguardante lo sviluppo dell'esofago di Barrett e in particolare la relazione tra la durata del danno e le variazioni dei livelli di leptina, insulina e marcatori proinfiammatori, indicano che i cambiamenti causati dallo sviluppo dell'esofago di Barrett sono costanti e sono influenzati dal metabolismo cambiamenti causati da adipochine e citochine. Anche la relazione tra SM, malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) e sviluppo di IM richiede studi prospettici ben progettati. Sembra tuttavia esserci una correlazione tra obesità e GERD, così come tra obesità e adenocarcinoma gastrico.

SCOPO DELLO STUDIO:

Questo studio mira all'analisi dei marcatori di stress ossidativo e dei marcatori di infiammazione in pazienti con IM e SM, pazienti con solo IM e volontari sani, nonché l'impatto dei protocolli terapeutici e l'associazione dei marcatori con l'estensione della lesione .

MATERIALI E METODI:

Un gruppo di pazienti con IM e SM, un gruppo di pazienti con solo IM e un gruppo di volontari sani. Ogni gruppo di pazienti sarà suddiviso in sottogruppi in base all'età e al sesso.