Oxidativ stress i tarmmetaplasi og metabolisk syndrom

INTRODUKTION:

Intestinal metaplasi (IM) betragtes som en præcancerøs læsion og er forbundet med en meget lille stigning i mavekræftrisiko. Generelt er der ingen bredt accepterede retningslinjer for IM-administration. For nylig har European Endoscopic Society og andre europæiske akademiske virksomheder udviklet evidensbaserede retningslinjer for håndtering af patienter med IM. Disse instruktioner fremhævede den øgede risiko for cancer hos patienter med gastrisk atrofi og IM og behovet for stadieinddeling i tilfælde med højgradig dysplasi. Risikofaktorer for IM omfatter infektion med Helicobacter pylori, højt NaCl-indtag, rygning, alkoholforbrug og kronisk galderefluks. De fire trins sekvens af hændelser for udvikling af gastrisk adenokarcinom af tarmtypen omfatter: Ikke-atrofisk gastritis, multifokal atrofisk gastritis, IM og dysplasi.

Reaktive oxygenarter (ROS) produceres som biprodukter af cellens normale metabolisme. ROS genereres som reaktion på ultraviolet stråling, rygning, alkohol, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, iskæmi-reperfusion, kroniske infektioner og kroniske inflammatoriske lidelser. Afbrydelse af den normale homeostase af cellen, på grund af ændringer i redox-homeostase, kan føre til udvikling af hjerte-kar-sygdomme, neurodegenerative sygdomme og cancer. Produktionen af ​​ROS i mave-tarmkanalen (GI) og deres rolle i patofysiologien og patogenesen af ​​gastrointestinale sygdomme er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt. På trods af den beskyttende barriere fra fordøjelsesslimhinden kan forskellige molekyler, som kan være til stede i indholdet af GI, samt forskellige patogener forårsage oxidativ skade og inflammatorisk respons i tarmslimhinden og immuncellerne. Patogenese af forskellige GI-sygdomme, herunder ulcerative læsioner, cancer og inflammatoriske tarmsygdomme, kan til dels tilskrives oxidativt stress. I plasma af patienter er der i sammenhæng med sekvensen gastroøsofageal refluks-øsofagitis-metaplasi-dysplasi-adenocarcinom fundet samtidig dannelse af DNA-addukter og øget myeloperoxidasekoncentration, som er forbundet med oxidativt stress, nedsat antioxidantkapacitet (nedsat glutathion) koncentration). Disse resultater understøtter oxidativt stresss rolle i patogenesen og malign transformation.

På den anden side, da kronisk inflammation er blevet anerkendt som en vigtig risikofaktor for udvikling af GI-tumorer, er de underliggende molekylære mekanismer blevet undersøgt grundigt. Kronisk inflammation kan inducere cellemutationer og fremme malign transformation i normale celler i GI-slimhinden. Den inflammatoriske reaktion, der genereres under carcinogenese, involverer dannelsen af ​​reaktive oxygen- og nitrogenarter (ROS og RNS) afledt af mononukleære fagocytter og lymfocytter, såvel som udvikling af immunrespons og produktion af pro-inflammatoriske cytokiner. Nuklear faktor-KB (NF-KB) betragtes som den vigtigste mediator af immunresponset. Aktiveringen af ​​NF-KB gennem phosphorylering fører til translokation af NF-KB i kernen, hvor det regulerer transkriptionen af ​​adskillige pro-inflammatoriske cytokiner og kemokiner. Desuden kan kronisk inflammation skabe passende betingelser for genomiske og epigenetiske ændringer.

Fedme, især abdominal fedme, er forbundet med insulinresistens i det perifere væv og unormal fedtsyremetabolisme, hvilket ofte fører til udvikling af type 2 diabetes mellitus (DM2). Insulinresistens, hyperinsulinemi, hypoglykæmi og cytokinproduktion af adipocytter (adipokiner) kan også resultere i endothelial dysfunktion, forstyrrelser i lipidprofilen, hypertension og vaskulær inflammation, som fremmer udviklingen af ​​aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom. Hos patienter med sameksistens af metaboliske risikofaktorer for DM2 og kardiovaskulær sygdom (abdominal fedme, hyperglykæmi, dyslipidæmi og hypertension) antydede eksistensen af ​​"metabolisk syndrom". Metabolisk syndrom (MS) er blevet anerkendt som en pro-inflammatorisk, pro-koagulerende tilstand forbundet med øgede niveauer af C-reaktivt protein (CRP), interleukin (IL) 6 og plasminogenaktivatorhæmmer (PAI) 1. Det er blevet rapporteret, at de inflammatoriske og pro-trombotiske markører, som er forbundet med øget risiko for kardiovaskulær sygdom og DM2, kun repræsenterer en del af forholdet mellem IM og kardiovaskulær dødelighed. Endvidere er der ikke fundet nogen årsagssammenhæng mellem øgede niveauer af CRP-niveauer og MS-incidens. Værdien af ​​flere markører til monitorering af patienter med MS er fortsat usikker. Brugen af ​​disse markører bør kun ske til kliniske formål med hensyn til bestemmelse af kardiovaskulær risikovurdering. Retningslinjerne fra Centers for Disease Control and Prevention (CDC) understreger, at analysen af ​​CRP stadig hører til de valgfrie tests, fordi magten som en uafhængig forudsigelse forbliver usikker.

Adskillige faktorer påvirker patogenesen af ​​MS, da sådanne patienters pro-oxidanttilstand kan øge risikoen for at udvikle symptomer og relaterede kroniske sygdomme såsom DM2. Reduktionen af ​​antioxidantkapaciteten hos individer med IM kan forklares med den samtidige overproduktion af ROS og deres metabolitter (d-ROMS), den nedsatte aktivitet af enzymerne, der neutraliserer ROS (SOD, CAT og GPx) og reduktion af andre antioxidantsystemer, såsom PON1 aktivitet. For nylig er γGT blevet foreslået som en lovende biomarkør til diagnosticering af MS, og dets niveauer i serum kan afspejle responsen på oxidativt stress.

Desuden kan korrelationen mellem SOD og de forskellige aktive dele i MS indikere, at SOD-aktiviteten kunne være en bedre biomarkør for oxidativt stress hos disse patienter. Målingen af ​​SOD-aktiviteten kunne bruges som et prædiktivt værktøj til at bestemme omfanget af det underliggende oxidative stress i sygdommen. Disse resultater tyder på, at undersøgelsen af ​​den oxidative tilstand i de tidligere faser af MS kan være udgangspunktet for at forstå de veje, der bidrager til fremskridt af MS og dens efterfølgende komplikationer. Selvom det nøjagtige bidrag fra oxidativt stress på hver patologisk tilstand inkluderet i MS er vanskeligt at bestemme endeligt, er det sikkert, at oxidativt stress er særligt højt i MS. Det ser ud til, at øget oxidativ stress er hovedmekanismen bag den øgede tendens til at udvikle hjerte-kar-sygdomme, større alvorlighed af hjerte-kar-sygdomme hos yngre mennesker og dårligere behandlingsresultater.

Med hensyn til forholdet mellem MS og GI-sygdomme har undersøgelser rapporteret, at patienter med MS har næsten dobbelt risiko for at udvikle Barretts esophagus. Hvis disse resultater vil blive bekræftet i prospektive undersøgelser, kan patienter med MS danne en højrisikogruppe for at udvikle Baretts esophagus og esophageal adenocarcinom. Forekomsten af ​​MS vedrørende udviklingen af ​​Baretts spiserør og især forholdet mellem skadens længde og ændringer i niveauerne af leptin, insulin og proinflammatoriske markører, indikerer, at ændringerne forårsaget af udviklingen af ​​Barretts spiserør er konstante og påvirkes af metaboliske ændringer forårsaget af adipokiner og cytokiner. Forholdet mellem MS, gastro-esophageal reflukssygdom (GERD) og udviklingen af ​​IM kræver også veldesignede prospektive undersøgelser. Det ser dog ud til at være en sammenhæng mellem fedme og GERD, såvel som mellem fedme og gastrisk adenocarcinom.

FORMÅL MED UNDERSØGELSEN:

Denne undersøgelse har til formål at analysere oxidative stress-markører og markører for inflammation hos patienter med IM og MS, patienter med IM alene og raske frivillige, samt virkningen af ​​terapeutiske protokoller og associeringen af ​​markørerne med forlængelsen af ​​læsionen .

MATERIALER OG METODER:

En gruppe patienter med IM og MS, en gruppe patienter med IM alene og en gruppe raske frivillige. Hver gruppe af patienter vil blive opdelt i undergrupper baseret på alder og køn.