Oxidatieve stress bij darmmetaplasie en metabool syndroom

INVOERING:

Intestinale metaplasie (IM) wordt beschouwd als een precancereuze laesie en wordt in verband gebracht met een zeer kleine toename van het risico op maagkanker. Over het algemeen zijn er geen algemeen aanvaarde richtlijnen voor het IM-beheer. Onlangs hebben de European Endoscopic Society en andere Europese academische bedrijven evidence-based richtlijnen ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met IM. Deze instructies benadrukten het verhoogde risico op kanker bij patiënten met maagatrofie en IM en de noodzaak van stadiëring in gevallen met hoogwaardige dysplasie. Risicofactoren voor IM zijn infectie met Helicobacter pylori, hoge NaCl-inname, roken, alcoholgebruik en chronische galreflux. De vier stappenvolgorde van de gebeurtenissen voor de ontwikkeling van het adenocarcinoom van het maagdarmtype omvatten: niet-atrofische gastritis, multifocale atrofische gastritis, IM en dysplasie.

Reactieve zuurstofspecies (ROS) worden geproduceerd als bijproducten van het normale metabolisme van de cel. ROS worden gegenereerd als reactie op ultraviolette straling, roken, alcohol, niet-steroïde ontstekingsremmers, ischemie-reperfusie, chronische infecties en chronische ontstekingsaandoeningen. Verstoring van de normale homeostase van de cel, als gevolg van veranderingen in de redoxhomeostase, kan leiden tot de ontwikkeling van hart- en vaatziekten, neurodegeneratieve ziekten en kanker. De productie van ROS in het maagdarmkanaal (GI) en hun rol in de pathofysiologie en pathogenese van gastro-intestinale aandoeningen zijn niet voldoende bestudeerd. Ondanks de beschermende barrière die wordt gevormd door het spijsverteringsslijmvlies, kunnen verschillende moleculen die aanwezig kunnen zijn in de inhoud van het maagdarmkanaal, evenals verschillende ziekteverwekkers, oxidatieve schade en ontstekingsreacties in het darmslijmvlies en de immuuncellen veroorzaken. Pathogenese van verschillende gastro-intestinale ziekten, waaronder ulceratieve laesies, kanker en inflammatoire darmaandoeningen, is gedeeltelijk toe te schrijven aan oxidatieve stress. In het plasma van patiënten, in de context van de sequentie gastro-oesofageale reflux-oesofagitis-metaplasie-dysplasie-adenocarcinoom, zijn gelijktijdige vorming van DNA-adducten en verhoogde myeloperoxidaseconcentratie gevonden, die geassocieerd zijn met oxidatieve stress, verminderde antioxidantcapaciteit (verminderd glutathion concentratie). Deze bevindingen ondersteunen de rol van oxidatieve stress in de pathogenese en kwaadaardige transformatie.

Aan de andere kant, aangezien chronische ontsteking is erkend als een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van GI-tumoren, zijn de onderliggende moleculaire mechanismen uitgebreid bestudeerd. Chronische ontsteking kan celmutaties induceren en kwaadaardige transformatie in normale cellen van het maagdarmslijmvlies bevorderen. De ontstekingsreactie die tijdens de carcinogenese wordt gegenereerd, omvat de vorming van reactieve zuurstof- en stikstofspecies (ROS en RNS) afgeleid van mononucleaire fagocyten en lymfocyten, evenals de ontwikkeling van een immuunrespons en de productie van pro-inflammatoire cytokines. Nucleaire factor-KB (NF-KB) wordt beschouwd als de belangrijkste bemiddelaar van de immuunrespons. De activering van NF-KB door fosforylering leidt tot translocatie van NF-KB in de kern, waar de transcriptie van verschillende pro-inflammatoire cytokines en chemokines wordt gereguleerd. Bovendien kan chronische ontsteking de juiste voorwaarden creëren voor genomische en epigenetische veranderingen.

Obesitas, met name abdominale obesitas, wordt in verband gebracht met insulineresistentie in de perifere weefsels en een abnormaal vetzuurmetabolisme, wat vaak leidt tot de ontwikkeling van type 2 diabetes mellitus (DM2). Insulineresistentie, hyperinsulinemie, hypoglykemie en cytokineproductie door adipocyten (adipokines) kunnen ook leiden tot endotheliale disfunctie, stoornissen van het lipidenprofiel, hypertensie en vasculaire ontsteking, die de ontwikkeling van atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen bevorderen. Bij patiënten met naast elkaar bestaan ​​van metabole risicofactoren voor DM2 en hart- en vaatziekten (abdominale obesitas, hyperglycemie, dyslipidemie en hypertensie) suggereerde het bestaan ​​van "metabool syndroom". Het metabool syndroom (MS) is erkend als een pro-inflammatoire, pro-coagulerende toestand geassocieerd met verhoogde niveaus van C-reactief proteïne (CRP), interleukine (IL) 6 en plasminogeenactivatorremmer (PAI) 1. Er is gemeld dat de inflammatoire en de pro-trombotische markers, die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en DM2, slechts een deel vertegenwoordigen van de relatie tussen IM en cardiovasculaire mortaliteit. Bovendien is er geen causaal verband gevonden tussen verhoogde niveaus van CRP-niveaus en MS-incidentie. De waarde van verschillende markers voor het monitoren van patiënten met MS blijft onzeker. Het gebruik van deze markers mag alleen voor klinische doeleinden worden gemaakt, met betrekking tot de bepaling van cardiovasculaire risicobeoordeling. De richtlijnen van de Centra voor Ziektebestrijding en Preventie (CDC) benadrukken dat de analyse van CRP nog steeds tot de facultatieve testen behoort, omdat de kracht als onafhankelijke voorspelling onzeker blijft.

Verschillende factoren zijn van invloed op de pathogenese van MS, aangezien de pro-oxidanttoestand van dergelijke patiënten het risico op het ontwikkelen van symptomen en gerelateerde chronische ziekten zoals DM2 kan verhogen. De vermindering van de antioxidantcapaciteit bij personen met IM kan worden verklaard door de gelijktijdige overproductie van ROS en hun metabolieten (d-ROMS), de verminderde activiteit van de enzymen die ROS neutraliseren (SOD, CAT en GPx) en vermindering van andere antioxidantsystemen, zoals PON1-activiteit. Onlangs is γGT gesuggereerd als een veelbelovende biomarker voor de diagnose van MS, en de niveaus ervan in serum kunnen de reactie op oxidatieve stress weerspiegelen.

Bovendien kan de correlatie tussen de SOD en de verschillende actieve delen in MS erop wijzen dat de SOD-activiteit een betere biomarker zou kunnen zijn voor oxidatieve stress bij deze patiënten. De meting van de SOD-activiteit kan worden gebruikt als een voorspellend hulpmiddel voor het bepalen van de omvang van de onderliggende oxidatieve stress bij de ziekte. Deze bevindingen suggereren dat de studie van de oxidatieve toestand in de eerdere fasen van MS het startpunt kan zijn voor het begrijpen van de routes die bijdragen aan de voortgang van de MS en de daaropvolgende complicaties. Hoewel de exacte bijdrage van oxidatieve stress aan elke pathologische aandoening van MS moeilijk definitief vast te stellen is, is het zeker dat oxidatieve stress bijzonder hoog is in MS. Het lijkt erop dat verhoogde oxidatieve stress het belangrijkste mechanisme is achter de toegenomen neiging tot het ontwikkelen van hart- en vaatziekten, de grotere ernst van hart- en vaatziekten bij jongere mensen en slechtere behandelresultaten.

Wat betreft de relatie tussen MS en gastro-intestinale aandoeningen, hebben studies gemeld dat patiënten met MS bijna twee keer zoveel risico lopen om een ​​Barrett-slokdarm te ontwikkelen. Als deze bevindingen in prospectieve studies worden bevestigd, zouden patiënten met MS een risicogroep kunnen vormen voor het ontwikkelen van Barett-slokdarm en slokdarmadenocarcinoom. De prevalentie van MS met betrekking tot de ontwikkeling van de slokdarm van Barett en met name de relatie tussen de lengte van de schade en veranderingen in de niveaus van leptine, insuline en pro-inflammatoire markers, geven aan dat de veranderingen die worden veroorzaakt door de ontwikkeling van de slokdarm van Barrett constant zijn en worden beïnvloed door metabole veranderingen. veranderingen veroorzaakt door adipokines en cytokines. De relatie tussen MS, gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ) en de ontwikkeling van IM vereist ook goed opgezette prospectieve studies. Het lijkt echter een correlatie te zijn tussen obesitas en GORZ, evenals tussen obesitas en adenocarcinoom van de maag.

DOEL VAN DE STUDIE:

Deze studie beoogt de analyse van markers voor oxidatieve stress en ontstekingsmarkers bij patiënten met IM en MS, patiënten met alleen IM en gezonde vrijwilligers, evenals de impact van therapeutische protocollen en de associatie van de markers met de uitbreiding van de laesie. .

MATERIALEN EN METHODES:

Een groep patiënten met IM en MS, een groep patiënten met alleen IM en een groep gezonde vrijwilligers. Elke groep patiënten zal worden onderverdeeld in subgroepen op basis van leeftijd en geslacht.