Oxidativ stress i tarmmetaplasi och metabolt syndrom

INTRODUKTION:

Intestinal metaplasi (IM) anses vara en precancerös lesion och är associerad med en mycket liten ökning av risken för magcancer. I allmänhet finns det inga allmänt accepterade riktlinjer för IM-hantering. Nyligen har European Endoscopic Society och andra europeiska akademiska företag tagit fram evidensbaserade riktlinjer för hantering av patienter med IM. Dessa instruktioner belyste den ökade risken för cancer hos patienter med gastrisk atrofi och IM och behovet av stadieindelning i fall med höggradig dysplasi. Riskfaktorer för IM inkluderar infektion med Helicobacter pylori, högt NaCl-intag, rökning, alkoholkonsumtion och kronisk gallreflux. De fyra stegssekvenserna av händelserna för utvecklingen av gastriskt adenokarcinom av tarmtyp inkluderar: Icke-atrofisk gastrit, multifokal atrofisk gastrit, IM och dysplasi.

Reactive oxygen species (ROS) produceras som biprodukter av cellens normala metabolism. ROS genereras som svar på ultraviolett strålning, rökning, alkohol, icke-steroida antiinflammatoriska medel, ischemi-reperfusion, kroniska infektioner och kroniska inflammatoriska sjukdomar. Störning av cellens normala homeostas, på grund av förändringar i redoxhomeostas, kan leda till utveckling av hjärt-kärlsjukdomar, neurodegenerativa sjukdomar och cancer. Produktionen av ROS i mag-tarmkanalen (GI) och deras roll i patofysiologin och patogenesen av gastrointestinala sjukdomar har inte studerats tillräckligt. Trots den skyddande barriären från matsmältningsslemhinnan kan olika molekyler som kan finnas i innehållet av GI, liksom olika patogener, orsaka oxidativ skada och inflammatorisk respons i tarmslemhinnan och immuncellerna. Patogenes av olika GI-sjukdomar, inklusive ulcerösa lesioner, cancer och inflammatoriska tarmsjukdomar kan delvis tillskrivas oxidativ stress. I plasma hos patienter, i samband med sekvensen gastroesofageal reflux-esofagit-metaplasi-dysplasi-adenokarcinom, har man funnit samtidig bildning av DNA-addukter och ökad myeloperoxidaskoncentration, som är associerad med oxidativ stress, minskad antioxidantkapacitet (minskad glutation). koncentration). Dessa fynd stöder rollen av oxidativ stress i patogenesen och malign transformation.

Å andra sidan, eftersom kronisk inflammation har erkänts som en viktig riskfaktor för utveckling av GI-tumörer, har de underliggande molekylära mekanismerna studerats omfattande. Kronisk inflammation kan inducera cellmutationer och främja malign transformation i normala celler i GI-slemhinnan. Den inflammatoriska reaktionen som genereras under karcinogenesen involverar bildningen av reaktiva syre- och kvävearter (ROS och RNS) härledda från mononukleära fagocyter och lymfocyter, såväl som utvecklingen av immunsvar och produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner. Nukleär faktor-KB (NF-KB) anses vara den huvudsakliga mediatorn för immunsvaret. Aktiveringen av NF-KB genom fosforylering leder till translokation av NF-KB i kärnan, där reglerar transkriptionen av flera pro-inflammatoriska cytokiner och kemokiner. Vidare kan kronisk inflammation skapa lämpliga förutsättningar för genomiska och epigenetiska förändringar.

Fetma, särskilt bukfetma, är associerad med insulinresistens i de perifera vävnaderna och onormal fettsyrametabolism, vilket ofta leder till utveckling av typ 2-diabetes mellitus (DM2). Insulinresistens, hyperinsulinemi, hypoglykemi och cytokinproduktion av adipocyter (adipokiner) kan också resultera i endotelial dysfunktion, störningar i lipidprofilen, högt blodtryck och vaskulär inflammation, vilket främjar utvecklingen av aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom. Hos patienter med samexistens av metabola riskfaktorer för DM2 och hjärt-kärlsjukdom (abdominal fetma, hyperglykemi, dyslipidemi och högt blodtryck) antydde förekomsten av "metaboliskt syndrom". Metaboliskt syndrom (MS) har erkänts som ett pro-inflammatoriskt, prokoagulerande tillstånd associerat med ökade nivåer av C-reaktivt protein (CRP), interleukin (IL) 6 och plasminogenaktivatorhämmare (PAI) 1. Det har rapporterats att de inflammatoriska och pro-trombotiska markörerna, som är associerade med ökad risk för hjärt-kärlsjukdom och DM2, endast representerar en del av sambandet mellan IM och kardiovaskulär mortalitet. Dessutom har inget orsakssamband mellan ökade nivåer av CRP-nivåer och MS-incidens hittats. Värdet av flera markörer för övervakning av patienter med MS är fortfarande osäkert. Användningen av dessa markörer bör endast göras för kliniska ändamål, med avseende på bestämning av kardiovaskulär riskbedömning. Riktlinjerna från Centers for Disease Control and Prevention (CDC) betonar att analysen av CRP fortfarande hör till de valfria testerna, eftersom kraften som en oberoende prediktiv förblir osäker.

Flera faktorer påverkar patogenesen av MS, eftersom prooxidanttillståndet hos sådana patienter kan öka risken för att utveckla symtom och relaterade kroniska sjukdomar som DM2. Minskningen av antioxidantkapaciteten hos individer med IM kan förklaras av den samtidiga överproduktionen av ROS och deras metaboliter (d-ROMS), den minskade aktiviteten hos enzymerna som neutraliserar ROS (SOD, CAT och GPx) och minskning av andra antioxidantsystem, såsom PON1-aktivitet. Nyligen har γGT föreslagits som en lovande biomarkör för diagnos av MS, och dess nivåer i serum kan återspegla svaret på oxidativ stress.

Dessutom kan korrelationen mellan SOD och de olika aktiva delarna i MS indikera att SOD-aktiviteten kan vara en bättre biomarkör för oxidativ stress hos dessa patienter. Mätningen av SOD-aktiviteten skulle kunna användas som ett prediktivt verktyg för att bestämma omfattningen av den underliggande oxidativa stressen i sjukdomen. Dessa fynd tyder på att studiet av det oxidativa tillståndet i de tidigare faserna av MS kan vara utgångspunkten för att förstå de vägar som bidrar till MS-utvecklingen och dess efterföljande komplikationer. Även om det exakta bidraget av oxidativ stress på varje patologiskt tillstånd som ingår i MS är svårt att definitivt fastställa, är det säkert att oxidativ stress är särskilt hög i MS. Det verkar som om ökad oxidativ stress är huvudmekanismen bakom den ökade benägenheten att utveckla hjärt-kärlsjukdomar, större svårighetsgrad av hjärt-kärlsjukdomar hos yngre människor och sämre behandlingsresultat.

När det gäller sambandet mellan MS och GI-sjukdomar har studier rapporterat att patienter med MS löper nästan dubbelt så stor risk att utveckla Barretts matstrupe. Om dessa fynd kommer att bekräftas i prospektiva studier, kan patienter med MS utgöra en högriskgrupp för att utveckla Baretts matstrupe och esofagusadenokarcinom. Prevalensen av MS när det gäller utvecklingen av Barretts matstrupe och särskilt sambandet mellan skadans längd och förändringar i nivåerna av leptin, insulin och proinflammatoriska markörer, indikerar att förändringarna som orsakas av utvecklingen av Barretts matstrupe är konstanta och påverkas av metabola förändringar orsakade av adipokiner och cytokiner. Förhållandet mellan MS, gastro-esofageal refluxsjukdom (GERD) och utvecklingen av IM kräver också väl utformade prospektiva studier. Det verkar dock vara ett samband mellan fetma och GERD, såväl som mellan fetma och gastriskt adenokarcinom.

STUDENS MÅL:

Denna studie syftar till analysen av oxidativ stressmarkörer och markörer för inflammation hos patienter med IM och MS, patienter med IM enbart och friska frivilliga, såväl som effekten av terapeutiska protokoll och associeringen av markörerna med förlängningen av lesionen .

MATERIAL OCH METODER:

En grupp patienter med IM och MS, en grupp patienter med enbart IM och en grupp friska frivilliga. Varje patientgrupp kommer att delas in i undergrupper baserat på ålder och kön.