Doseeskalerings- og utvidelsesstudie av GSK3359609 hos deltakere med utvalgte avanserte solide svulster (INDUCE-1)

Inklusjonskriterier

• I stand til å gi signert, skriftlig informert samtykke.
• Mann eller kvinne, alder >=18 år (på det tidspunktet samtykke innhentes).
• Histologisk eller cytologisk dokumentasjon av en invasiv malignitet som ble diagnostisert som lokalt avansert/metastatisk eller residiverende/refraktær og er av en av følgende tumortyper: blære/urotelkreft i øvre og nedre urinveier; livmorhalsen; kolorektal (inkluderer vedlegg); spiserør, plateepitel; hode- og nakkekarsinom; melanom; ondartet pleural mesothelioma (MPM); ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), prostata; Mikrosatellitt-ustabilitet-Høy/mangelfull mismatch reparasjon (MSI-H/dMMR) tumor (del 1B og del 2B) og humant papillomavirus (HPV)-positiv eller Epstein-Barr (EBV)-positiv tumor (del 1B og del 2B).
• Sykdom som har utviklet seg etter standardbehandling for den spesifikke tumortypen, eller som standardbehandling har vist seg å være ineffektiv, utålelig eller anses som upassende, eller hvis det ikke finnes ytterligere standardbehandling; unntak er i disse tumortypene der pembrolizumab enkeltmiddel kan være en standard: NSCLC, plateepitelkreft i hode og hals (HNSCC), blære/urotelkreft, MSI-H/dMMR-kreft og melanom og livmorhalskreft. I del 2B pembrolizumab kombinasjonsekspansjonskohorter er det kanskje ikke nødvendig med tidligere behandling med anti-programmert celledødsprotein 1(PD-1)/ligand-1 (L1). 1) Deltakere må ikke ha mottatt mer enn 5 tidligere behandlingslinjer for avansert sykdom, inkludert både standarder for omsorg og undersøkelsesterapier. 2) Deltakere som har mottatt tidligere PD-1/L1-behandling må oppfylle følgende krav (Del 1B [unntatt PK/PD-kohort]/ Del 2B): a) Har oppnådd en CR, PR eller SD og deretter hatt sykdomsprogresjon mens de fortsatt er på PD-1/L1 terapi; b) har mottatt minst 2 doser av en godkjent PD-1/L1-hemmer (av enhver regulatorisk myndighet), c) har vist sykdomsprogresjon som definert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1 innen 18 uker fra siste dose av PD-1/L1-hemmeren. Det første beviset på sykdomsprogresjon skal bekreftes ved en andre vurdering minst fire uker fra datoen for den første dokumenterte progressive sykdommen (PD) (den bekreftende skanningen kan være baseline-kvalifiseringsskanningen for denne studien). 3) I del 2A 5-fluorouracil (FU)/platina-kombinasjon med GSK3359609 og pembrolizumab-kohort, må deltakerne ikke ha mottatt tidligere systemisk terapi administrert i tilbakevendende eller metastaserende setting (med unntak av systemisk terapi gitt som en del av multimodal behandling for lokalt avansert sykdom).
• Arkivert tumorvev oppnådd når som helst fra den første diagnosen til studieinngang; en ny svulstbiopsi ved bruk av en prosedyre som er trygg for deltakeren på en lesjon som ikke tidligere er bestrålet, med mindre lesjonen har utviklet seg, vil være nødvendig hvis arkivvev er utilgjengelig.
• Godta å gjennomgå en forbehandling og på behandlingsbiopsi og ha sykdom som er mottakelig for biopsi som kreves i farmakokinetiske (PK) / farmakodynamikk (PD), doserandomisert HNSCC, melanomdoseutvidelse og biomarkørkohorter.
• Målbar sykdom per RECIST versjon 1.1. Palpable lesjoner som ikke er målbare ved radiografiske eller fotografiske evalueringer kan ikke brukes som eneste målbare lesjon. Enhver målbar lesjon biopsiert ved screening kan ikke følges som en mål/indekslesjon med mindre det er avtalt med GlaxoSmithKline (GSK).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-1.
• Forventet levealder på minst 12 uker.
• Tilstrekkelig organfunksjon.
• QT-intervall korrigert for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel (QTcF) <450 millisekunder (ms) eller QTcF <480 msek for deltakere med grenblokk.
• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (som bekreftet av en negativ serum beta-human choriongonadotropin [beta-hCG] test hos kvinner med reproduksjonspotensial), og ikke ammende eller reproduktivt potensial godtar å følge ett av alternativene oppført i protokollen fra 30 dager før den første dosen med studiemedisin og til 120 dager etter den siste dosen av studiebehandlingen.
• Mannlige deltakere med kvinnelige partnere i fertil alder må samtykke i å bruke en av prevensjonsmetodene spesifisert i protokollen fra tidspunktet for første dose av studiebehandlingen til 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Dokumentert HPV/EBV-positiv svulst som bestemt av et lokalt laboratorium kun for del 1B og del 2B pembrolizumab kombinasjon viral-positive ekspansjonskohorter.
• Dokumentert MSI-H eller dMMR-positiv svulst som bestemt av lokalt laboratorium kun for del 1B og del 2B pembrolizumab kombinasjon MSI-H/dMMR ekspansjonskohorter.
• ICOS-ekspresjonsresultat ved bruk av en analytisk validert immunhistokjemi-analyse (IHC) av sentrallaboratorium kun for del 1B-biomarkørkohort.
• Genekspresjon (GEX) resultat ved bruk av en analytisk validert metode av sentrallaboratorium (kun del 1B Biomarker Cohort).
• PD-L1 kombinert positiv score (CPS) <1 ved bruk av Food and Drug Administration (FDA) godkjent PD-L1 IHC 22C3 pharmdx-analyse ved sentral laboratorietesting for del 2B HNSCC PD-L1 CPS <1 kohort. Dokumentert testresultat fra FDA-godkjent PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-analyse i lokalt laboratorium, hvis tilgjengelig, kan godtas i stedet for det sentrale laboratorietestresultatet.

Eksklusjonskriterier

• Tidligere behandling med følgende terapier:

  • Kreftbehandling innen 30 dager eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest. Det må ha gått minst 14 dager mellom siste dose av tidligere antikreftmiddel og den første dosen av studiemedikamentet er administrert.
  • Del 2B (GSK3359609/pembrolizumab-kombinasjon): tidligere utvasking av pembrolizumab er ikke nødvendig.
  • Tidligere strålebehandling: tillatt dersom minst én ikke-bestrålt målbar lesjon er tilgjengelig for vurdering i henhold til RECIST versjon 1.1 eller hvis en enkelt målbar lesjon ble bestrålet, objektiv progresjon dokumenteres. En utvasking av minst to uker før start av studiemedisin for stråling av enhver tiltenkt bruk av ekstremitetene for benmetastaser og 4 uker for stråling til brystet, hjernen eller viscerale organer er nødvendig. • Utredningsterapi innen 30 dager eller 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet (avhengig av hva som er kortest). Det må ha gått minst 14 dager mellom siste dose med undersøkelsesmiddel og den første dosen av studiemedikamentet er administrert.
• Tidligere allogen eller autolog benmargstransplantasjon eller annen solid organtransplantasjon.
• Toksisitet fra tidligere kreftbehandling
• Invasiv malignitet eller historie med invasiv malignitet annet enn sykdom som er under studert i løpet av de siste to årene, bortsett fra: Enhver annen invasiv malignitet som deltakeren ble definitivt behandlet for, har vært sykdomsfri i <=2 år og etter hovedforskerens oppfatning og GSK Medical Monitor vil ikke påvirke evalueringen av effekten av studiebehandlingen på den nåværende målrettede maligniteten, kan inkluderes i denne kliniske studien; og kurativt behandlet ikke-melanom hudkreft.
• Metastaser i sentralnervesystemet (CNS), med følgende unntak: • Deltakere som har tidligere behandlet CNS-metastaser, er asymptomatiske og har ikke behov for steroider minst 14 dager før første dose av studiemedikamentet. Deltakere med karsinomatøs meningitt eller leptomeningeal spredning er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.
• Fikk transfusjon av blodprodukter (inkludert blodplater eller røde blodlegemer) eller administrering av kolonistimulerende faktorer (inkludert granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor, rekombinant erytropoietin) innen 14 dager før den første dose på GSK3359609.
• Større operasjon <=4 uker før første dose studiebehandling. Deltakerne må også ha kommet seg fullstendig etter enhver operasjon (større eller mindre) og/eller komplikasjoner før de starter studiebehandling.
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste to årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Samtidig medisinsk tilstand som krever bruk av systemiske immunsuppressive medisiner innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen. Fysiologiske doser av kortikosteroider for behandling av endokrinopatier eller steroider med minimal systemisk absorpsjon, inkludert topikale, inhalerte eller intranasale kortikosteroider, kan fortsettes hvis deltakeren har en stabil dose.
• Tilstand som krever behandling med sterke hemmere/induktorer av cytokrom p (CYP) 450 3A4 innen 7 dager før første dose med kjemoterapi (kravet gjelder deltakere som er registrert i del 2 kjemoterapikombinasjon med docetaksel).
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi, kjent humant immunsviktvirusinfeksjon eller positiv test for hepatitt B aktiv infeksjon eller hepatitt C aktiv infeksjon.
• Aktuell aktiv lever- eller gallesykdom (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner, levermetastaser eller på annen måte stabil kronisk leversykdom per etterforskervurdering).
• Nylig historie (i løpet av de siste 6 månedene) med akutt divertikulitt, inflammatorisk tarmsykdom, intraabdominal abscess eller gastrointestinal obstruksjon som krevde kirurgi.
• Mottak av levende vaksine innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Nylig historie med allergendesensibiliseringsterapi innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling.
• Anamnese med alvorlig overfølsomhet overfor monoklonale antistoffer eller for kjemoterapiene som er undersøkt, inkludert alle ingredienser brukt i formuleringen.
• Historie eller tegn på hjerteabnormiteter.
• Anamnese med (nåværende og tidligere) idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (for tidligere utelukkelse av pneumonitt bare hvis steroider var nødvendig for behandling), interstitiell lungesykdom eller organiserende lungebetennelse. Merk: endringer i lungene etter stråling relatert til tidligere strålebehandling og/eller asymptomatisk stråleindusert lungebetennelse som ikke krever behandling, kan tillates dersom det er avtalt med etterforskeren og medisinsk monitor.
• Nylig historie (innen 6 måneder) med ukontrollert symptomatisk ascites eller pleural effusjoner.
• Enhver alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk, psykiatrisk lidelse eller annen tilstand som kan forstyrre deltakerens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene.