A GSK3359609 dóziseszkalációs és expanziós vizsgálata kiválasztott előrehaladott szilárd daganatos (INDUCE-1) résztvevőknél

Befogadási kritériumok

• Képes aláírt, írásos tájékozott beleegyezés megadására.
• Férfi vagy nő, életkora >=18 év (a beleegyezés megszerzésének időpontjában).
• Olyan invazív rosszindulatú daganat szövettani vagy citológiai dokumentációja, amelyet lokálisan előrehaladottként/áttétet adóként vagy kiújultként/refrakterként diagnosztizáltak, és amely a következő daganattípusok valamelyikébe tartozik: hólyag/urotheliális daganat a felső és alsó húgyúti traktusban; nyaki; colorectalis (beleértve a függeléket); nyelőcső, laphámsejt; fej és nyak karcinóma; melanóma; rosszindulatú pleurális mesothelioma (MPM); nem kissejtes tüdőrák (NSCLC), prosztata; Mikroszatellit-instabilitás – Magas/hiányos eltérés-javító (MSI-H/dMMR) daganat (1B és 2B rész) és humán papillomavírus (HPV) vagy Epstein-Barr (EBV) pozitív daganat (1B és 2B rész).
• Olyan betegség, amely az adott daganattípus standard terápiáját követően előrehaladt, vagy amelynél a standard terápia hatástalannak, elviselhetetlennek vagy nem megfelelőnek bizonyult, vagy ha nem létezik további standard terápia; Kivételt képeznek ezek a daganattípusok, amelyekben a pembrolizumab monoszer lehet standard: NSCLC, fej-nyaki laphámsejtes rák (HNSCC), húgyhólyag-/urothelrák, MSI-H/dMMR-rák, melanoma és méhnyakrák. A 2B. rész pembrolizumab kombinációs expanziós kohorszaiban előfordulhat, hogy nincs szükség előzetes kezelésre az anti-Programozott sejthalál protein 1-gyel (PD-1)/Ligand-1-gyel (L1). 1) A résztvevők nem részesülhettek 5-nél több korábbi terápiában előrehaladott betegség esetén, beleértve a standard ellátást és a vizsgálati terápiákat is. 2) Azoknak a résztvevőknek, akik korábban PD-1/L1 terápiát kaptak, meg kell felelniük a következő követelményeknek (1B rész [kivéve PK/PD kohorsz]/ 2B rész): a) CR-t, PR-t vagy SD-t értek el, és ezt követően a betegség progressziója volt a kezelés alatt. PD-1/L1 terápia; b) legalább 2 adag jóváhagyott PD-1/L1 gátlót kapott (bármely szabályozó hatóságtól), c) A betegség előrehaladását a szilárd daganatokban (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1-es verziójában meghatározottak szerint igazolták az utolsó utáni 18 héten belül. PD-1/L1 inhibitor dózisát. A betegség progressziójának kezdeti bizonyítékát egy második értékelésnek kell megerősítenie, amely nem kevesebb, mint négy héttel az első dokumentált progresszív betegség (PD) dátumától számítva (a megerősítő szkennelés lehet a vizsgálat kiindulási alkalmassági vizsgálata). 3) A 2A. részben szereplő 5-fluorouracil (FU)/platina kombinációban a GSK3359609 és pembrolizumab csoporttal a résztvevők nem részesülhettek korábban szisztémás kezelésben recidiváló vagy metasztatikus körülmények között (kivéve a lokális multimodális kezelés részeként adott szisztémás terápiát). előrehaladott betegség).
• A kezdeti diagnózistól a vizsgálatba való belépésig bármikor nyert archív tumorszövet; Friss tumorbiopszia olyan eljárással, amely biztonságos a résztvevő számára egy korábban besugárzatlan lézió esetén, kivéve, ha a lézió előrehaladott, ha nem áll rendelkezésre archív szövet.
• Beleegyezik, hogy aláveti magát az előkezelésnek és a kezelési biopsziának, és a betegség biopsziára alkalmas a farmakokinetikai (PK)/farmakodinamikai (PD), a dózis randomizált HNSCC, a melanoma dóziskiterjesztés és a biomarker kohorsz alapján.
• Mérhető betegség a RECIST 1.1-es verziója szerint. Azok a tapintható elváltozások, amelyek nem mérhetők radiográfiával vagy fényképezéssel, nem használhatók egyedüli mérhető elváltozásként. A szűrés során biopsziás mérhető elváltozás nem követhető cél/index lézióként, hacsak a GlaxoSmithKline (GSK) nem hagyja jóvá.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0-1.
• A várható élettartam legalább 12 hét.
• Megfelelő szervműködés.
• A pulzusszámra korrigált QT-intervallum Fridericia képlete szerint (QTcF) <450 msec (msec) vagy QTcF <480 msec a köteg elágazás blokkolása esetén.
• Egy női résztvevő jogosult a részvételre, ha nem terhes (amint azt a szérum béta-humán koriongonadotropin [béta-hCG] negatív szérum tesztje megerősíti szaporodási potenciállal rendelkező nőstényeknél), és nem szoptató vagy szaporodási potenciállal nem rendelkező résztvevő vállalja, hogy követi valamelyik lehetőséget. a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 30 nappal és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig.
• A fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfi résztvevőknek bele kell egyezniük a protokollban meghatározott fogamzásgátlási módszerek valamelyikének alkalmazásába a vizsgálati kezelés első adagjától számított 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig.
• Dokumentált HPV/EBV-pozitív daganat, amelyet egy helyi laboratórium határoz meg, csak az 1B és 2B rész szerinti pembrolizumab kombinációs vírus-pozitív expanziós kohorszokhoz.
• Dokumentált MSI-H vagy dMMR-pozitív daganat, amelyet a helyi laboratórium határoz meg, csak az 1B és 2B rész szerinti pembrolizumab kombinációs MSI-H/dMMR expanziós kohorszokhoz.
• Az ICOS expressziós eredménye a központi laboratórium analitikailag validált immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával, csak az 1B. rész biomarker kohorszához.
• A génexpressziós (GEX) eredmény egy központi laboratórium által analitikailag validált módszerrel (csak az 1B. rész Biomarker kohorsza).
• PD-L1 kombinált pozitív pontszám (CPS) <1 a Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott PD-L1 IHC 22C3 pharmdx teszttel, központi laboratóriumi vizsgálattal a HNSCC 2B rész PD-L1 CPS <1 kohorsz alapján. Az FDA által jóváhagyott, helyi laboratóriumban végzett PD-L1 IHC 22C3 pharmDx assay dokumentált vizsgálati eredménye, ha rendelkezésre áll, elfogadható a központi laboratóriumi vizsgálati eredmény helyett.

Kizárási kritériumok

• Előzetes kezelés a következő terápiákkal:

  • A rákellenes terápia 30 napon belül vagy a gyógyszer 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb. Legalább 14 napnak el kell telnie a korábbi rákellenes szer utolsó adagja és a vizsgált gyógyszer első adagja között.
  • 2B rész (GSK3359609/pembrolizumab kombináció): nem szükséges előzetes pembrolizumab kimosás.
  • Előzetes sugárterápia: megengedhető, ha legalább egy nem besugárzott mérhető lézió áll rendelkezésre a RECIST 1.1 verzió szerinti értékeléshez, vagy ha egyedi mérhető lézió került besugárzásra, az objektív progresszió dokumentált. A vizsgálati gyógyszer kezdete előtt legalább két héttel ki kell mosni a csontáttétek esetén a végtagok bármilyen tervezett besugárzásához, és 4 hétig a mellkas, az agy vagy a zsigeri szervek besugárzása esetén. • Vizsgálati terápia a vizsgálati készítménytől számított 30 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb). Legalább 14 napnak kell eltelnie a vizsgált szer utolsó adagja és a vizsgált gyógyszer első adagja között.
• Korábbi allogén vagy autológ csontvelő-transzplantáció vagy egyéb szilárd szervátültetés.
• Korábbi rákellenes kezelés toxicitása
• Invazív rosszindulatú daganat vagy a kórelőzményben szereplő invazív rosszindulatú daganat, kivéve a vizsgált betegséget az elmúlt két évben, kivéve: Minden egyéb invazív rosszindulatú daganat, amely miatt a résztvevőt véglegesen kezelték, betegségtől mentes volt <=2 éve, és a vizsgálatvezető és a vizsgálatvezető véleménye szerint A GSK Medical Monitor nem befolyásolja a vizsgálati kezelés hatásainak értékelését a jelenleg megcélzott rosszindulatú daganatra, bekerülhet ebbe a klinikai vizsgálatba; és gyógyítóan kezelt nem melanómás bőrrák.
• Központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok, a következő kivétellel: • Olyan résztvevők, akik korábban már kezeltek központi idegrendszeri áttéteket, tünetmentesek, és nem igényelnek szteroidot legalább 14 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. A karcinómás agyhártyagyulladásban vagy leptomeningeális terjedésben szenvedő résztvevőket a klinikai stabilitástól függetlenül kizárják.
• Vérkészítmények (beleértve a vérlemezkék vagy vörösvértestek) transzfúzióját vagy kolóniastimuláló faktorok (beleértve a granulocita telep-stimuláló faktort [G-CSF], granulocita-makrofág telepstimuláló faktor, rekombináns eritropoetin) beadását az első kezelést megelőző 14 napon belül adag GSK3359609.
• Nagy műtét <=4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a résztvevőknek teljesen felépültnek kell lenniük bármilyen (nagy vagy kisebb) műtétből és/vagy annak szövődményeiből.
• Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt két évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Egyidejű egészségügyi állapot, amely szisztémás immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazását teszi szükségessé a vizsgálati kezelés első adagja előtt 7 napon belül. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisai endokrinpátiák kezelésére vagy minimális szisztémás felszívódású szteroidok, beleértve a helyi, inhalációs vagy intranazális kortikoszteroidokat, folytathatók, ha a résztvevő stabil dózisban van.
• Olyan állapot, amely a kemoterápia első adagját megelőző 7 napon belül erős citokróm p (CYP) 450 3A4 inhibitorokkal/induktorokkal történő kezelést igényel (a követelmény azokra a résztvevőkre vonatkozik, akik a 2. rész szerinti, docetaxellel végzett kemoterápiás kombinációban vesznek részt).
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel, ismert humán immunhiány vírusfertőzés vagy pozitív teszt hepatitis B vagy hepatitis C aktív fertőzésre.
• Jelenlegi aktív máj- vagy epebetegség (kivéve a Gilbert-szindrómát vagy a tünetmentes epeköveket, májmetasztázisokat vagy egyéb stabil krónikus májbetegséget a vizsgáló értékelése szerint).
• A közelmúltban (az elmúlt 6 hónapban) akut divertikulitisz, gyulladásos bélbetegség, intraabdominalis tályog vagy gasztrointesztinális elzáródás, amely műtétet igényel.
• Bármely élő vakcina kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.
• Az allergén deszenzitizáló terápia közelmúltbeli története a vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül.
• Súlyos túlérzékenység a kórtörténetben a monoklonális antitestekkel vagy a vizsgált kemoterápiákkal szemben, beleértve a készítményben használt bármely összetevőt.
• Szívelégtelenség anamnézisében vagy bizonyítékaiban.
• Az anamnézisben szereplő (jelenlegi és múltbeli) idiopátiás tüdőfibrózis, pneumonitis (a múltbeli tüdőgyulladás kizárása csak akkor, ha a kezeléshez szteroidra volt szükség), intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás szerveződése. Megjegyzés: a vizsgálatot végző személy és az orvosi megfigyelő egyetértése esetén a tüdőben a korábbi sugárkezeléssel és/vagy a tünetmentes, sugárzás által kiváltott tüdőgyulladással kapcsolatos, kezelést nem igénylő sugárzás utáni elváltozások megengedettek.
• A közelmúltban (6 hónapon belül) kontrollálatlan tünetekkel járó ascites vagy pleurális folyadékgyülem.
• Bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi, pszichiátriai rendellenesség vagy egyéb állapot, amely megzavarhatja a résztvevő biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.