Dosiseskalering og -udvidelsesundersøgelse af GSK3359609 hos deltagere med udvalgte avancerede solide tumorer (INDUCE-1)

Inklusionskriterier

• I stand til at give underskrevet, skriftligt informeret samtykke.
• Mand eller kvinde, alder >=18 år (på det tidspunkt, hvor samtykke indhentes).
• Histologisk eller cytologisk dokumentation for en invasiv malignitet, der blev diagnosticeret som lokalt fremskreden/metastatisk eller recidiverende/refraktær og er af en af ​​følgende tumortyper: blære/urothelial cancer i de øvre og nedre urinveje; cervikal; kolorektal (inkluderer appendiks); spiserør, pladecelle; hoved- og halskarcinom; melanom; malignt pleuralt mesotheliom (MPM); ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), prostata; Mikrosatellit-ustabilitet-Høj/mangelfuld mismatch reparation (MSI-H/dMMR) tumor (del 1B og del 2B) og human papillomavirus (HPV)-positiv eller Epstein-Barr (EBV)-positiv tumor (del 1B og del 2B).
• Sygdom, der er udviklet efter standardbehandling for den specifikke tumortype, eller for hvilken standardbehandling har vist sig at være ineffektiv, utålelig eller anses for uhensigtsmæssig, eller hvis der ikke findes yderligere standardterapi; undtagelser er i disse tumortyper, hvor enkeltstof pembrolizumab kan være en standard: NSCLC, hoved- og halspladecellekræft (HNSCC), blære/urothelial cancer, MSI-H/dMMR cancer og melanom og livmoderhalskræft. I del 2B pembrolizumab-kombinationsudvidelseskohorter er forudgående behandling med anti-programmeret celledødsprotein 1(PD-1)/ligand-1 (L1) muligvis ikke nødvendig. 1) Deltagerne må ikke have modtaget mere end 5 tidligere behandlingslinjer for fremskreden sygdom, herunder både standarder for pleje og undersøgelsesterapier. 2) Deltagere, der har modtaget tidligere PD-1/L1-behandling, skal opfylde følgende krav (Del 1B [undtagen PK/PD-kohorte]/Del 2B): a) Har opnået en CR, PR eller SD og efterfølgende haft sygdomsprogression, mens de stadig er på PD-1/L1-terapi; b) have modtaget mindst 2 doser af en godkendt PD-1/L1-hæmmer (af enhver regulerende myndighed), c) have påvist sygdomsprogression som defineret af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 inden for 18 uger fra den sidste dosis af PD-1/L1-hæmmeren. Det indledende bevis på sygdomsprogression skal bekræftes ved en anden vurdering, ikke mindre end fire uger fra datoen for den første dokumenterede progressive sygdom (PD) (den bekræftende scanning kunne være Baseline-egnethedsscanningen for denne undersøgelse). 3) I del 2A 5-fluorouracil (FU)/platin-kombination med GSK3359609 og pembrolizumab-kohorte må deltagerne ikke have modtaget tidligere systemisk terapi administreret i recidiverende eller metastaserende omgivelser (med undtagelse af systemisk terapi givet som en del af multimodal behandling for lokalt fremskreden sygdom).
• Arkivtumorvæv opnået på ethvert tidspunkt fra den indledende diagnose til studieindgang; en frisk tumorbiopsi ved hjælp af en procedure, der er sikker for deltageren på en læsion, der ikke tidligere er bestrålet, medmindre læsionen skrider frem, vil være påkrævet, hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt.
• Accepter at gennemgå en forbehandling og på behandlingsbiopsi og have sygdom modtagelig for biopsi påkrævet i farmakokinetiske (PK) / farmakodynamik (PD), dosisrandomiseret HNSCC, Melanom dosisudvidelse og Biomarkør kohorter.
• Målbar sygdom pr. RECIST version 1.1. Palpable læsioner, der ikke er målbare ved radiografiske eller fotografiske vurderinger, må ikke anvendes som den eneste målelige læsion. Enhver målbar læsion biopsieret ved screening kan ikke følges som en mål-/indekslæsion, medmindre det er aftalt af GlaxoSmithKline (GSK).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-1.
• Forventet levetid på mindst 12 uger.
• Tilstrækkelig organfunktion.
• QT-interval korrigeret for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel (QTcF) <450 millisekunder (ms) eller QTcF <480 msek for deltagere med bundtgrenblok.
• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (som bekræftet af en negativ serum beta-human choriongonadotropin [beta-hCG] test hos kvinder med reproduktionspotentiale), og ikke ammende eller reproduktivt potentiale accepterer at følge en af ​​mulighederne anført i protokollen fra 30 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin og indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Mandlige deltagere med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er specificeret i protokollen, fra tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Dokumenteret HPV/EBV-positiv tumor som bestemt af et lokalt laboratorium kun for del 1B og del 2B pembrolizumab kombination viral-positive ekspansionskohorter.
• Dokumenteret MSI-H eller dMMR-positiv tumor som bestemt af lokalt laboratorium kun for del 1B og del 2B pembrolizumab kombination MSI-H/dMMR ekspansionskohorter.
• ICOS-ekspressionsresultat ved hjælp af en analytisk valideret immunhistokemi (IHC) assay af centralt laboratorium kun for del 1B biomarkør kohorte.
• Genekspression (GEX) resultat ved hjælp af en analytisk valideret metode af centrallaboratorium (kun del 1B Biomarker Cohort).
• PD-L1 kombineret positiv score (CPS) <1 ved hjælp af Food and Drug Administration (FDA) godkendte PD-L1 IHC 22C3 pharmdx assay ved central laboratorietestning for del 2B HNSCC PD-L1 CPS <1 kohorte. Dokumenteret testresultat fra FDA godkendt PD-L1 IHC 22C3 pharmDx assay i lokalt laboratorium, hvis det er tilgængeligt, kan accepteres i stedet for det centrale laboratorietestresultat.

Eksklusionskriterier

• Forudgående behandling med følgende terapier:

  • Anticancerbehandling inden for 30 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest. Der skal være gået mindst 14 dage mellem den sidste dosis af tidligere anticancermiddel og den første dosis af undersøgelseslægemidlet indgives.
  • Del 2B (GSK3359609/pembrolizumab kombination): forudgående udvaskning af pembrolizumab er ikke påkrævet.
  • Forudgående strålebehandling: tilladt, hvis mindst én ikke-bestrålet målbar læsion er tilgængelig til vurdering i henhold til RECIST version 1.1, eller hvis en enkelt målbar læsion blev bestrålet, objektiv progression er dokumenteret. En udvaskning af mindst to uger før start af studiet lægemiddel til stråling af enhver påtænkt anvendelse til ekstremiteterne for knoglemetastaser og 4 uger for stråling til brystet, hjernen eller viscerale organer er påkrævet. • Undersøgelsesterapi inden for 30 dage eller 5 halveringstider af forsøgsproduktet (alt efter hvad der er kortest). Der skal være gået mindst 14 dage mellem den sidste dosis af forsøgsmiddel og den første dosis af forsøgslægemidlet administreres.
• Forudgående allogen eller autolog knoglemarvstransplantation eller anden fast organtransplantation.
• Toksicitet fra tidligere kræftbehandling
• Invasiv malignitet eller anamnese med invasiv malignitet, bortset fra den sygdom, der er undersøgt inden for de sidste to år, bortset fra: Enhver anden invasiv malignitet, som deltageren blev endeligt behandlet for, har været sygdomsfri i <=2 år og efter den primære investigators og GSK Medical Monitor vil ikke påvirke evalueringen af ​​virkningerne af undersøgelsesbehandlingen på den aktuelt målrettede malignitet, kan inkluderes i dette kliniske forsøg; og kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft.
• Metastaser i centralnervesystemet (CNS), med følgende undtagelse: • Deltagere, der tidligere har behandlet CNS-metastaser, er asymptomatiske og har ikke behov for steroider mindst 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Deltagere med carcinomatøs meningitis eller leptomeningeal spredning er udelukket uanset klinisk stabilitet.
• Modtaget transfusion af blodprodukter (inklusive blodplader eller røde blodlegemer) eller administration af kolonistimulerende faktorer (inklusive granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocyt-makrofager kolonistimulerende faktor, rekombinant erythropoietin) inden for 14 dage før den første dosis af GSK3359609.
• Større operation <=4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Deltagerne skal også være kommet sig helt fra enhver operation (større eller mindre) og/eller dens komplikationer, før de påbegynder undersøgelsesbehandling.
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste to år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Samtidig medicinsk tilstand, der kræver brug af systemisk immunsuppressiv medicin inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Fysiologiske doser af kortikosteroider til behandling af endokrinopatier eller steroider med minimal systemisk absorption, inklusive topiske, inhalerede eller intranasale kortikosteroider, kan fortsættes, hvis deltageren er på en stabil dosis.
• Tilstand, der kræver behandling med stærke hæmmere/inducere af cytochrom p (CYP) 450 3A4 inden for 7 dage før første dosis kemoterapi (kravet gælder for deltagere, der er tilmeldt del 2 kemoterapikombination med docetaxel).
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, kendt human immundefektvirusinfektion eller positiv test for hepatitis B aktiv infektion eller hepatitis C aktiv infektion.
• Aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller på anden måde stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering).
• Nylig historie (inden for de seneste 6 måneder) med akut divertikulitis, inflammatorisk tarmsygdom, intraabdominal abscess eller gastrointestinal obstruktion, der krævede operation.
• Modtagelse af enhver levende vaccine inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Nylig historie med allergen-desensibiliseringsterapi inden for 4 uger efter start af undersøgelsesbehandling.
• Anamnese med svær overfølsomhed over for monoklonale antistoffer eller over for de kemoterapier, der undersøges, inklusive enhver ingrediens anvendt i formuleringen.
• Anamnese eller tegn på hjerteabnormiteter.
• Anamnese med (nuværende og tidligere) idiopatisk lungefibrose, pneumonitis (kun for tidligere udelukkelse af pneumonitis, hvis steroider var påkrævet til behandling), interstitiel lungesygdom eller organiserende lungebetændelse. Bemærk: Efterbestrålingsændringer i lungen relateret til tidligere strålebehandling og/eller asymptomatisk strålingsinduceret lungebetændelse, der ikke kræver behandling, kan tillades, hvis det er aftalt af investigator og medicinsk monitor.
• Nylig historie (inden for 6 måneder) med ukontrolleret symptomatisk ascites eller pleural effusion.
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk lidelse eller anden tilstand, der kan forstyrre deltagerens sikkerhed, opnåelse af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.