Исследование повышения дозы и расширения дозы GSK3359609 у участников с выбранными солидными опухолями прогрессирующей стадии (INDUCE-1)

Критерии включения

• Способен дать подписанное письменное информированное согласие.
• Мужчина или женщина, возраст >=18 лет (на момент получения согласия).
• Гистологическая или цитологическая документация инвазивной злокачественной опухоли, которая была диагностирована как местно-распространенная/метастатическая или рецидивирующая/рефрактерная и относится к одному из следующих типов опухолей: рак мочевого пузыря/уротелиальный рак верхних и нижних мочевыводящих путей; шейный; колоректальный (включает аппендикс); пищевод, плоскоклеточный; карцинома головы и шеи; меланома; злокачественная мезотелиома плевры (MPM); немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), предстательная железа; Микросателлитная нестабильность-высокая/дефицитная репарация несоответствия (MSI-H/dMMR) опухоль (часть 1B и часть 2B) и опухоль, положительная по вирусу папилломы человека (HPV) или Эпштейна-Барра (EBV) (часть 1B и часть 2B).
• Заболевание, которое прогрессировало после стандартной терапии для определенного типа опухоли, или для которой стандартная терапия оказалась неэффективной, непереносимой или считается нецелесообразной, или если дальнейшее стандартное лечение не существует; исключения составляют те типы опухолей, при которых монотерапия пембролизумабом может быть стандартом: НМРЛ, плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ), рак мочевого пузыря/уротелия, рак MSI-H/dMMR, а также меланома и рак шейки матки. В расширенных когортах части 2B комбинации пембролизумаба предварительное лечение белком запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1)/лигандом-1 (L1) может не потребоваться. 1) Участники не должны получать более 5 предшествующих линий терапии прогрессирующего заболевания, включая как стандартную помощь, так и экспериментальную терапию. 2) Участники, ранее получавшие терапию PD-1/L1, должны соответствовать следующим требованиям (Часть 1B [за исключением когорты PK/PD]/Часть 2B): PD-1/L1 терапия; b) получили не менее 2 доз одобренного ингибитора PD-1/L1 (любым регулирующим органом); дозы ингибитора PD-1/L1. Первоначальные признаки прогрессирования заболевания должны быть подтверждены повторной оценкой не менее чем через четыре недели после даты первого задокументированного прогрессирующего заболевания (PD) (подтверждающим сканированием может быть сканирование исходного уровня приемлемости для этого исследования). 3) В Части 2A комбинация 5-фторурацила (ФУ)/платины с GSK3359609 и когортой пембролизумаба участники не должны были получать предшествующую системную терапию, назначаемую при рецидивах или метастазах (за исключением системной терапии, назначаемой как часть мультимодального лечения для локального лечения). запущенное заболевание).
• Архивная опухолевая ткань, полученная в любое время от первоначального диагноза до включения в исследование; биопсия свежей опухоли с использованием процедуры, безопасной для участника, на поражении, ранее не облученном, если только не прогрессирует поражение, потребуется, если архивная ткань недоступна.
• Согласитесь на предварительное лечение и биопсию во время лечения и наличие заболевания, поддающегося биопсии, необходимой для фармакокинетики (ФК) / фармакодинамики (ФД), рандомизированного по дозе HNSCC, увеличения дозы меланомы и когорты биомаркеров.
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST версии 1.1. Пальпируемые поражения, которые не поддаются измерению рентгенологически или фотографически, не могут быть использованы в качестве единственного поддающегося измерению поражения. Любое поддающееся измерению поражение, полученное при биопсии во время скрининга, не может рассматриваться как целевое/индексное поражение, если это не согласовано с GlaxoSmithKline (GSK).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-1.
• Продолжительность жизни не менее 12 недель.
• Адекватная функция органов.
• Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений в соответствии с формулой Фридериции (QTcF) <450 миллисекунд (мс) или QTcF <480 мс для участников с блокадой ножки пучка Гиса.
• Женщина-участник имеет право на участие, если она не беременна (что подтверждается отрицательным тестом на бета-хорионический гонадотропин человека [бета-ХГЧ] в сыворотке у женщин с репродуктивным потенциалом), не кормит грудью или не имеет репродуктивного потенциала и соглашается следовать одному из вариантов. перечисленных в протоколе, за 30 дней до первой дозы исследуемого препарата и до 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Участники мужского пола с партнершами детородного возраста должны согласиться на использование одного из методов контрацепции, указанных в протоколе, с момента приема первой дозы исследуемого препарата до 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Документально подтвержденная ВПЧ/ВЭБ-положительная опухоль, определенная местной лабораторией только для групп 1B и 2B комбинаций пембролизумаба с положительным вирусом.
• Документально подтвержденная MSI-H или dMMR-положительная опухоль, определенная местной лабораторией, только для групп экспансии MSI-H/dMMR, включенных в Части 1B и Части 2B комбинации пембролизумаба.
• Результат экспрессии ICOS с использованием аналитически подтвержденного иммуногистохимического (IHC) анализа, проведенного центральной лабораторией, только для когорты биомаркеров части 1B.
• Результат экспрессии генов (GEX) с использованием аналитически подтвержденного метода центральной лаборатории (только часть 1B Biomarker Cohort).
• Комбинированный положительный балл PD-L1 (CPS) <1 с использованием одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) анализа PD-L1 IHC 22C3 pharmdx с помощью центральных лабораторных испытаний для части 2B HNSCC PD-L1 CPS <1 когорты. Задокументированный результат теста PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, одобренный FDA, в местной лаборатории, если таковой имеется, может быть принят вместо результата теста центральной лаборатории.

Критерий исключения

• Предшествующее лечение следующими видами терапии:

  • Противораковая терапия в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче. Между введением последней дозы предыдущего противоракового агента и первой дозы исследуемого препарата должно пройти не менее 14 дней.
  • Часть 2B (GSK3359609/комбинация пембролизумаба): предварительное вымывание пембролизумаба не требуется.
  • Предшествующая лучевая терапия: допустима, если по крайней мере одно необлученное измеримое поражение доступно для оценки в соответствии с RECIST версии 1.1 или если было облучено одиночное измеримое поражение, документально подтверждено объективное прогрессирование. Требуется вымывание не менее чем за две недели до начала исследования препарата для облучения любого предполагаемого использования на конечности при метастазах в кости и за 4 недели для облучения грудной клетки, головного мозга или внутренних органов. • Исследовательская терапия в течение 30 дней или 5 периодов полураспада исследуемого продукта (в зависимости от того, что короче). Между введением последней дозы исследуемого препарата и введением первой дозы исследуемого препарата должно пройти не менее 14 дней.
• Предшествующая аллогенная или аутологическая трансплантация костного мозга или трансплантация других паренхиматозных органов.
• Токсичность от предыдущего противоракового лечения
• Инвазивное злокачественное новообразование или инвазивное злокачественное новообразование в анамнезе, отличное от изучаемого заболевания, в течение последних двух лет, за исключением: Любого другого инвазивного злокачественного новообразования, по поводу которого участник окончательно лечился, без признаков заболевания в течение <=2 лет и по мнению главного исследователя и Медицинский монитор GSK не повлияет на оценку воздействия исследуемого препарата на целевое в настоящее время злокачественное новообразование и может быть включен в это клиническое исследование; и радикально излеченный немеланомный рак кожи.
• Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), за следующим исключением: • Участники, которые ранее лечились от метастазов в ЦНС, не имеют симптомов и не нуждаются в стероидах по крайней мере за 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. Участники с карциноматозным менингитом или лептоменингеальным распространением исключаются независимо от клинической стабильности.
• Переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [Г-КСФ], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, рекомбинантный эритропоэтин) в течение 14 дней до первого доза GSK3359609.
• Обширное хирургическое вмешательство <= за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата. Участники также должны полностью оправиться от любой хирургической операции (большой или незначительной) и/или ее осложнений до начала исследуемого лечения.
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних двух лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином или физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Сопутствующее заболевание, требующее применения системных иммунодепрессантов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Физиологические дозы кортикостероидов для лечения эндокринопатий или стероиды с минимальной системной абсорбцией, включая местные, ингаляционные или интраназальные кортикостероиды, могут быть продолжены, если участник находится на стабильной дозе.
• Состояние, требующее лечения сильными ингибиторами/индукторами цитохрома p (CYP) 450 3A4 в течение 7 дней до первой дозы химиотерапии (требование распространяется на участников, зачисленных на комбинированную химиотерапию Части 2 с доцетакселом).
• Активная инфекция, требующая системной терапии, известная инфекция вируса иммунодефицита человека или положительный тест на активную инфекцию гепатита В или активную инфекцию гепатита С.
• Текущее активное заболевание печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре, метастазов в печени или других стабильных хронических заболеваний печени по оценке исследователя).
• Недавний анамнез (в течение последних 6 месяцев) острого дивертикулита, воспалительного заболевания кишечника, внутрибрюшного абсцесса или желудочно-кишечной непроходимости, которые потребовали хирургического вмешательства.
• Получение любой живой вакцины в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Недавняя история десенсибилизирующей терапии аллергенами в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
• История тяжелой гиперчувствительности к моноклональным антителам или к исследуемым химиотерапевтическим средствам, включая любой ингредиент, используемый в составе.
• История или доказательства сердечных аномалий.
• История идиопатического легочного фиброза (в настоящее время и в прошлом), пневмонита (исключение пневмонита в прошлом только в том случае, если для лечения требовались стероиды), интерстициальное заболевание легких или организующаяся пневмония. Примечание: постлучевые изменения в легких, связанные с предшествующей лучевой терапией и/или бессимптомным радиационно-индуцированным пневмонитом, не требующим лечения, могут быть разрешены по согласованию с исследователем и компанией Medical Monitor.
• Недавний анамнез (в течение 6 месяцев) неконтролируемого симптоматического асцита или плеврального выпота.
• Любое серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психическое расстройство или другое состояние, которое может помешать безопасности участника, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.