Doseskalering och -expansionsstudie av GSK3359609 hos deltagare med utvalda avancerade solida tumörer (INDUCE-1)

Inklusionskriterier

• Kan ge undertecknat, skriftligt informerat samtycke.
• Man eller kvinna, ålder >=18 år (vid tidpunkten för samtycke).
• Histologisk eller cytologisk dokumentation av en invasiv malignitet som diagnostiserades som lokalt avancerad/metastaserande eller återfall/refraktär och är av en av följande tumörtyper: urinblåsa/uroteliala cancer i de övre och nedre urinvägarna; cervical; kolorektal (inkluderar appendix); matstrupe, skivepitelceller; huvud- och halskarcinom; melanom; malignt pleuralt mesoteliom (MPM); icke-småcellig lungcancer (NSCLC), prostata; Microsatellite Instability-Hög/defekt missmatch reparation (MSI-H/dMMR) tumör (del 1B och del 2B) och humant papillomvirus (HPV)-positiv eller Epstein-Barr (EBV)-positiv tumör (del 1B och del 2B).
• Sjukdom som har utvecklats efter standardbehandling för den specifika tumörtypen, eller för vilken standardterapi har visat sig vara ineffektiv, outhärdlig eller anses olämplig, eller om det inte finns någon ytterligare standardterapi; undantag finns i dessa tumörtyper där pembrolizumab enstaka medel kan vara en standard: NSCLC, skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC), urinblåsa/urotelcancer, MSI-H/dMMR-cancer och melanom och livmoderhalscancer. I del 2B pembrolizumab-kombinationsexpansionskohorter, kanske inte tidigare behandling med anti-programmerad celldödsprotein 1(PD-1)/ligand-1 (L1) krävs. 1) Deltagare får inte ha fått mer än 5 tidigare behandlingslinjer för avancerad sjukdom inklusive både standarder för vård och undersökningsterapier. 2) Deltagare som fått tidigare PD-1/L1-behandling måste uppfylla följande krav (del 1B [utom PK/PD-kohort]/del 2B): a) har uppnått en CR, PR eller SD och därefter haft sjukdomsprogression medan de fortfarande är på PD-1/L1-terapi; b) ha fått minst 2 doser av en godkänd PD-1/L1-hämmare (av valfri tillsynsmyndighet), c) ha visat sjukdomsprogression enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 inom 18 veckor från den senaste dos av PD-1/L1-hämmaren. De första bevisen på sjukdomsprogression ska bekräftas genom en andra bedömning minst fyra veckor från datumet för den första dokumenterade progressiva sjukdomen (PD) (den bekräftande skanningen kan vara baslinjekvalificeringsskanningen för denna studie). 3) I del 2A 5-fluorouracil (FU)/platina-kombination med GSK3359609 och pembrolizumab-kohort, får deltagarna inte ha fått tidigare systemisk terapi administrerad i återkommande eller metastaserande miljö (med undantag för systemisk terapi som ges som en del av multimodal behandling för lokalt avancerad sjukdom).
• Arkivtumörvävnad erhållen när som helst från den initiala diagnosen till studieinträde; en ny tumörbiopsi med en procedur som är säker för deltagaren på en lesion som inte tidigare bestrålats såvida inte lesionen fortskrider kommer att krävas om arkivvävnad är otillgänglig.
• Gå med på att genomgå en förbehandling och på behandlingsbiopsi och ha sjukdom mottaglig för biopsi som krävs i farmakokinetiska (PK) / farmakodynamik (PD), dosrandomiserad HNSCC, Melanom dosexpansion och Biomarker kohorter.
• Mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1. Palpbara lesioner som inte är mätbara med radiografiska eller fotografiska utvärderingar får inte användas som den enda mätbara lesionen. Varje mätbar lesion som biopsieras vid screening kan inte följas som en mål-/indexlesion om inte överenskommits av GlaxoSmithKline (GSK).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-1.
• Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
• Tillräcklig organfunktion.
• QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens enligt Fridericias formel (QTcF) <450 millisekunder (ms) eller QTcF <480 msek för deltagare med grenblock.
• En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid (vilket bekräftas av ett negativt serumtest av beta-humant koriongonadotropin [beta-hCG] hos kvinnor med reproduktionspotential), och inte ammande eller reproduktionspotential går med på att följa ett av alternativen anges i protokollet från 30 dagar före den första dosen av studiemedicin och till 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Manliga deltagare med kvinnliga partners i fertil ålder måste gå med på att använda en av preventivmetoderna som anges i protokollet från tidpunkten för första dos av studiebehandlingen till 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Dokumenterad HPV/EBV-positiv tumör som fastställts av ett lokalt laboratorium för endast del 1B och del 2B pembrolizumab kombination viral-positiva expansionskohorter.
• Dokumenterad MSI-H eller dMMR-positiv tumör enligt lokalt laboratorium endast för del 1B och del 2B pembrolizumab kombination MSI-H/dMMR expansionskohorter.
• ICOS-expressionsresultat med hjälp av en analytiskt validerad immunhistokemi (IHC) analys av centrallaboratoriet endast för del 1B biomarkörskohort.
• Resultat av genuttryck (GEX) med en analytiskt validerad metod av centrallaboratorium (endast del 1B Biomarker Cohort).
• PD-L1 kombinerad positiv poäng (CPS) <1 med hjälp av Food and Drug Administration (FDA) godkänd PD-L1 IHC 22C3 pharmdx-analys genom centrallaboratorietestning för del 2B HNSCC PD-L1 CPS <1 kohort. Dokumenterat testresultat från FDA-godkänd PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-analys i lokalt laboratorium, om tillgängligt, kan accepteras i stället för det centrala laboratorietestresultatet.

Exklusions kriterier

• Tidigare behandling med följande terapier:

  • Anticancerbehandling inom 30 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast. Minst 14 dagar måste ha förflutit mellan den sista dosen av tidigare anticancermedel och den första dosen av studieläkemedlet administreras.
  • Del 2B (GSK3359609/pembrolizumab kombination): tidigare tvättning av pembrolizumab krävs inte.
  • Tidigare strålbehandling: tillåtet om minst en icke-bestrålad mätbar lesion finns tillgänglig för bedömning enligt RECIST version 1.1 eller om en ensam mätbar lesion bestrålats, objektiv progression dokumenteras. En tvättning av minst två veckor före start av studieläkemedlet för strålning av någon avsedd användning till extremiteterna för benmetastaser och 4 veckor för strålning mot bröstet, hjärnan eller viscerala organ krävs. • Utredningsterapi inom 30 dagar eller 5 halveringstider av prövningsprodukten (beroende på vilket som är kortast). Minst 14 dagar måste ha förflutit mellan den sista dosen av försöksmedlet och den första dosen av studieläkemedlet administreras.
• Tidigare allogen eller autolog benmärgstransplantation eller annan solid organtransplantation.
• Toxicitet från tidigare anticancerbehandling
• Invasiv malignitet eller historia av invasiv malignitet annan än sjukdom som studeras under de senaste två åren förutom: Alla andra invasiva maligniteter som deltagaren definitivt behandlats för, har varit sjukdomsfri i <=2 år och enligt huvudforskarens uppfattning och GSK Medical Monitor kommer inte att påverka utvärderingen av effekterna av studiebehandlingen på den för närvarande riktade maligniteten, kan inkluderas i denna kliniska prövning; och kurativt behandlad icke-melanom hudcancer.
• Metastaser i centrala nervsystemet (CNS), med följande undantag: • Deltagare som tidigare har behandlat CNS-metastaser, är asymtomatiska och har inget behov av steroider minst 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Deltagare med karcinomatös meningit eller leptomeningeal spridning exkluderas oavsett klinisk stabilitet.
• Fick transfusion av blodprodukter (inklusive blodplättar eller röda blodkroppar) eller administrering av kolonistimulerande faktorer (inklusive granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF], granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor, rekombinant erytropoietin) inom 14 dagar före den första dos av GSK3359609.
• Större operation <=4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Deltagarna måste också ha återhämtat sig helt från en operation (stor eller mindre) och/eller dess komplikationer innan studiebehandlingen påbörjas.
• Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste två åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Samtidigt medicinskt tillstånd som kräver användning av systemiska immunsuppressiva läkemedel inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Fysiologiska doser av kortikosteroider för behandling av endokrinopatier eller steroider med minimal systemisk absorption, inklusive topikala, inhalerade eller intranasala kortikosteroider kan fortsätta om deltagaren har en stabil dos.
• Tillstånd som kräver behandling med starka hämmare/inducerare av cytokrom p (CYP) 450 3A4 inom 7 dagar före första dosen av kemoterapi (kravet gäller deltagare som är inskrivna i del 2 kemoterapikombination med docetaxel).
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi, känd humant immunbristvirusinfektion eller positivt test för aktiv hepatit B-infektion eller aktiv hepatit C-infektion.
• Aktuell aktiv lever- eller gallsjukdom (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller på annat sätt stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning).
• Ny historia (inom de senaste 6 månaderna) av akut divertikulit, inflammatorisk tarmsjukdom, intraabdominal abscess eller gastrointestinala obstruktion som krävde operation.
• Mottagande av levande vaccin inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
• Senare anamnes på allergendesensibiliseringsterapi inom 4 veckor efter påbörjad studiebehandling.
• Historik med allvarlig överkänslighet mot monoklonala antikroppar eller mot de kemoterapier som undersöks, inklusive alla ingredienser som används i formuleringen.
• Historik eller tecken på hjärtavvikelser.
• Historik med (nuvarande och tidigare) idiopatisk lungfibros, pneumonit (för tidigare uteslutning av pneumonit endast om steroider krävdes för behandling), interstitiell lungsjukdom eller organiserande lunginflammation. Obs: förändringar efter strålning i lungan relaterade till tidigare strålbehandling och/eller asymtomatisk strålningsinducerad pneumonit som inte kräver behandling kan tillåtas om utredaren och den medicinska monitorn har kommit överens om det.
• Nylig historia (inom 6 månader) av okontrollerad symtomatisk ascites eller pleurautgjutning.
• Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska störningar eller andra tillstånd som kan störa deltagarens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna.