Dosiseskalations- und Expansionsstudie von GSK3359609 bei Teilnehmern mit ausgewählten fortgeschrittenen soliden Tumoren (INDUCE-1)

Einschlusskriterien

• In der Lage, eine unterzeichnete, schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Männlich oder weiblich, Alter >=18 Jahre (zum Zeitpunkt der Einholung der Zustimmung).
• Histologische oder zytologische Dokumentation eines invasiven Malignoms, das als lokal fortgeschritten/metastasiert oder rezidiviert/refraktär diagnostiziert wurde und einem der folgenden Tumortypen angehört: Blasen-/Urothelkarzinom der oberen und unteren Harnwege; zervikal; kolorektal (einschließlich Anhang); Ösophagus, Plattenepithel; Kopf-Hals-Karzinom; Melanom; bösartiges Pleuramesotheliom (MPM); nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), Prostata; Microsatellite Instability-High/Defficient Mismatch Repair (MSI-H/dMMR)-Tumor (Teil 1B und Teil 2B) und Human Papilloma Virus (HPV)-positiver oder Epstein-Barr (EBV)-positiver Tumor (Teil 1B und Teil 2B).
• Krankheit, die nach einer Standardtherapie für den spezifischen Tumortyp fortgeschritten ist oder für die sich eine Standardtherapie als unwirksam, nicht tolerierbar erwiesen hat oder als unangemessen angesehen wird oder wenn keine weitere Standardtherapie existiert; Ausnahmen gibt es bei diesen Tumorarten, bei denen Pembrolizumab als Monotherapie ein Standard sein kann: NSCLC, Kopf-Hals-Plattenepithelkrebs (HNSCC), Blasen-/Urothelkrebs, MSI-H/dMMR-Krebs sowie Melanom und Gebärmutterhalskrebs. In Teil-2B-Pembrolizumab-Kombinationsexpansionskohorten ist eine vorherige Behandlung mit Anti-Programmed Cell Death Protein 1(PD-1)/Ligand-1 (L1) möglicherweise nicht erforderlich. 1) Die Teilnehmer dürfen nicht mehr als 5 vorherige Therapielinien für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten haben, einschließlich sowohl Behandlungsstandards als auch Prüftherapien. 2) Teilnehmer, die eine vorherige PD-1/L1-Therapie erhalten haben, müssen die folgenden Anforderungen erfüllen (Teil 1B [außer PK/PD-Kohorte]/ Teil 2B): a) Haben eine CR, PR oder SD erreicht und hatten anschließend noch während der Behandlung eine Krankheitsprogression PD-1/L1-Therapie; b) mindestens 2 Dosen eines zugelassenen PD-1/L1-Inhibitors erhalten haben (von einer beliebigen Regulierungsbehörde), c) eine Krankheitsprogression gemäß Definition der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 innerhalb von 18 Wochen nach der letzten gezeigt haben Dosis des PD-1/L1-Inhibitors. Der anfängliche Nachweis einer Krankheitsprogression muss durch eine zweite Bewertung nicht weniger als vier Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten progressiven Erkrankung (PD) bestätigt werden (der Bestätigungsscan könnte der Baseline-Eignungsscan für diese Studie sein). 3) In Teil 2A 5-Fluorouracil (FU)/Platin-Kombination mit GSK3359609 und Pembrolizumab-Kohorte dürfen die Teilnehmer keine vorherige systemische Therapie erhalten haben, die im rezidivierenden oder metastasierten Setting verabreicht wurde (mit Ausnahme der systemischen Therapie, die als Teil einer multimodalen Behandlung für lokal verabreicht wird fortgeschrittene Erkrankung).
• Archiviertes Tumorgewebe, das zu einem beliebigen Zeitpunkt von der Erstdiagnose bis zum Studieneintritt gewonnen wurde; Eine frische Tumorbiopsie mit einem für den Teilnehmer sicheren Verfahren an einer zuvor nicht bestrahlten Läsion, es sei denn, die Läsion ist fortgeschritten, ist erforderlich, wenn kein Archivgewebe verfügbar ist.
• Stimmen Sie zu, sich einer Vorbehandlung und einer Biopsie während der Behandlung zu unterziehen und eine für eine Biopsie zugängliche Krankheit zu haben, die in Pharmakokinetik (PK) / Pharmakodynamik (PD), dosis-randomisiertem HNSCC, Melanom-Dosiserweiterung und Biomarker-Kohorten erforderlich ist.
• Messbare Krankheit gemäß RECIST Version 1.1. Tastbare Läsionen, die nicht durch röntgenologische oder fotografische Auswertungen messbar sind, dürfen nicht als einzige messbare Läsion verwendet werden. Jede messbare Läsion, die beim Screening biopsiert wurde, kann nicht als Ziel-/Indexläsion verfolgt werden, es sei denn, GlaxoSmithKline (GSK) hat zugestimmt.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
• Ausreichende Organfunktion.
• Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall nach der Formel von Fridericia (QTcF) < 450 Millisekunden (ms) oder QTcF < 480 ms bei Teilnehmern mit Schenkelblock.
• Eine weibliche Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (wie durch einen negativen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin [Beta-hCG]-Test bei Frauen im gebärfähigen Alter bestätigt) und nicht stillende oder gebärfähige Frauen zustimmt, einer der Optionen zu folgen 30 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation und bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung im Protokoll aufgeführt.
• Männliche Teilnehmer mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine der im Protokoll angegebenen Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Dokumentierter HPV/EBV-positiver Tumor, bestimmt durch ein lokales Labor, nur für Teil-1B- und Teil-2B-Pembrolizumab-Kombinationsvirus-positive Expansionskohorten.
• Dokumentierter MSI-H- oder dMMR-positiver Tumor, wie vom örtlichen Labor bestimmt, nur für Teil-1B- und Teil-2B-Pembrolizumab-Kombinations-MSI-H/dMMR-Expansionskohorten.
• ICOS-Expressionsergebnis unter Verwendung eines analytisch validierten Immunhistochemie (IHC)-Assays durch das Zentrallabor, nur für Teil 1B Biomarker-Kohorte.
• Ergebnis der Genexpression (GEX) unter Verwendung einer analytisch validierten Methode durch ein zentrales Labor (nur Teil 1B Biomarker-Kohorte).
• PD-L1 Combined Positive Score (CPS) <1 unter Verwendung des von der Food and Drug Administration (FDA) genehmigten PD-L1 IHC 22C3 pharmdx Assays durch zentrale Labortests für Teil 2B HNSCC PD-L1 CPS <1 Kohorte. Dokumentierte Testergebnisse des von der FDA zugelassenen PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Assays im örtlichen Labor, falls verfügbar, können anstelle des Testergebnisses des Zentrallabors akzeptiert werden.

Ausschlusskriterien

• Vorbehandlung mit folgenden Therapien:

  • Krebstherapie innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Zwischen der letzten Dosis des vorherigen Antikrebsmittels und der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments müssen mindestens 14 Tage vergangen sein.
  • Teil 2B (GSK3359609/Pembrolizumab-Kombination): vorherige Pembrolizumab-Auswaschung ist nicht erforderlich.
  • Vorherige Strahlentherapie: zulässig, wenn mindestens eine unbestrahlte messbare Läsion zur Beurteilung nach RECIST Version 1.1 vorliegt oder wenn eine solitäre messbare Läsion bestrahlt wurde, objektiver Verlauf dokumentiert ist. Mindestens zwei Wochen vor Studienbeginn ist eine Auswaschung des Medikaments zur Bestrahlung jeglicher beabsichtigter Anwendung an den Extremitäten bei Knochenmetastasen und 4 Wochen bei Bestrahlung des Brustkorbs, des Gehirns oder der viszeralen Organe erforderlich. • Prüftherapie innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist). Zwischen der letzten Dosis des Prüfpräparats und der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments müssen mindestens 14 Tage vergangen sein.
• Vorherige allogene oder autologe Knochenmarktransplantation oder andere Transplantation solider Organe.
• Toxizität durch vorherige Krebsbehandlung
• Invasive Malignität oder Vorgeschichte von invasiver Malignität, die keine untersuchte Krankheit ist, innerhalb der letzten zwei Jahre, außer: Jede andere invasive Malignität, für die der Teilnehmer endgültig behandelt wurde, seit <= 2 Jahren und nach Meinung des Hauptprüfarztes krankheitsfrei war und GSK Medical Monitor hat keinen Einfluss auf die Bewertung der Auswirkungen der Studienbehandlung auf die derzeit angestrebte bösartige Erkrankung und kann in diese klinische Studie aufgenommen werden; und kurativ behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs.
• Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), mit der folgenden Ausnahme: • Teilnehmer mit vorbehandelten ZNS-Metastasen, die asymptomatisch sind und mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Steroide benötigen. Teilnehmer mit karzinomatöser Meningitis oder leptomeningealer Ausbreitung sind unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen.
• Erhaltene Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder Erythrozyten) oder Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, rekombinantes Erythropoetin) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von GSK3359609.
• Größerer chirurgischer Eingriff <= 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Teilnehmer müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung auch vollständig von jeder Operation (größer oder kleiner) und/oder ihren Komplikationen erholt haben.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten zwei Jahre eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Gleichzeitiger medizinischer Zustand, der die Anwendung systemischer immunsuppressiver Medikamente innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert. Physiologische Dosen von Kortikosteroiden zur Behandlung von Endokrinopathien oder Steroiden mit minimaler systemischer Absorption, einschließlich topischer, inhalativer oder intranasaler Kortikosteroide, können fortgesetzt werden, wenn der Teilnehmer eine stabile Dosis erhält.
• Zustand, der eine Behandlung mit starken Inhibitoren/Induktoren von Cytochrom p (CYP) 450 3A4 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Chemotherapie erfordert (Anforderung gilt für Teilnehmer, die für Teil 2 einer Chemotherapie-Kombination mit Docetaxel eingeschrieben sind).
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus oder positiver Test auf aktive Hepatitis-B-Infektion oder aktive Hepatitis-C-Infektion.
• Aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Gilbert-Syndrom oder asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder anderweitig stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes).
• Kürzliche Vorgeschichte (innerhalb der letzten 6 Monate) von akuter Divertikulitis, entzündlicher Darmerkrankung, intraabdominellem Abszess oder gastrointestinaler Obstruktion, die eine Operation erforderte.
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Kürzliche Vorgeschichte einer Allergen-Desensibilisierungstherapie innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper oder gegen die untersuchten Chemotherapien, einschließlich aller in der Formulierung verwendeten Inhaltsstoffe.
• Anamnese oder Hinweise auf kardiale Anomalien.
• Vorgeschichte von (aktueller und vergangener) idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (Ausschluss einer früheren Pneumonitis nur, wenn Steroide zur Behandlung erforderlich waren), interstitieller Lungenerkrankung oder organisierender Pneumonie. Hinweis: Veränderungen in der Lunge nach der Bestrahlung im Zusammenhang mit einer vorherigen Strahlentherapie und/oder einer asymptomatischen strahleninduzierten Pneumonitis, die keine Behandlung erfordert, können zugelassen werden, wenn der Prüfarzt und der medizinische Monitor zustimmen.
• Kürzliche Vorgeschichte (innerhalb von 6 Monaten) von unkontrolliertem symptomatischem Aszites oder Pleuraergüssen.
• Jegliche schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische, psychiatrische Störung oder andere Erkrankung, die die Sicherheit des Teilnehmers, die Einholung der Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnte.