Estudio de aumento y expansión de dosis de GSK3359609 en participantes con tumores sólidos avanzados seleccionados (INDUCE-1)

Criterios de inclusión

• Capaz de dar consentimiento informado por escrito y firmado.
• Hombre o mujer, edad >=18 años (al momento de obtener el consentimiento).
• Documentación histológica o citológica de una neoplasia maligna invasiva que se diagnosticó como localmente avanzada/metastásica o recidivante/refractaria y es de uno de los siguientes tipos de tumores: cáncer de vejiga/urotelial del tracto urinario superior e inferior; cervical; colorrectal (incluye apéndice); esófago de células escamosas; carcinoma de cabeza y cuello; melanoma; mesotelioma pleural maligno (MPM); cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), próstata; Inestabilidad de microsatélites: tumor de reparación de desajuste alto/deficiente (MSI-H/dMMR) (parte 1B y parte 2B) y tumor positivo para el virus del papiloma humano (VPH) o Epstein-Barr (EBV) (parte 1B y parte 2B).
• Enfermedad que ha progresado después de la terapia estándar para el tipo de tumor específico, o para la cual la terapia estándar ha demostrado ser ineficaz, intolerable o se considera inapropiada, o si no existe una terapia estándar adicional; las excepciones se encuentran en estos tipos de tumores en los que el agente único de pembrolizumab puede ser un estándar: NSCLC, cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), cáncer de vejiga/urotelial, cánceres MSI-H/dMMR y melanoma y cáncer de cuello uterino. En las cohortes de expansión de la combinación de pembrolizumab de la Parte 2B, es posible que no se requiera un tratamiento previo con anti-Proteína de muerte celular programada 1 (PD-1)/Ligando-1 (L1). 1) Los participantes no deben haber recibido más de 5 líneas de terapia previas para enfermedades avanzadas, incluidos los estándares de atención y las terapias en investigación. 2) Los participantes que recibieron terapia previa con PD-1/L1 deben cumplir con los siguientes requisitos (Parte 1B [excepto la cohorte PK/PD]/Parte 2B): a) Haber alcanzado una RC, PR o SD y posteriormente tener una progresión de la enfermedad mientras aún estaban en tratamiento. terapia PD-1/L1; b) Haber recibido al menos 2 dosis de un inhibidor de PD-1/L1 aprobado (por cualquier autoridad reguladora), c) Haber demostrado progresión de la enfermedad según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 dentro de las 18 semanas desde la última dosis del inhibidor PD-1/L1. La evidencia inicial de progresión de la enfermedad debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de cuatro semanas después de la fecha de la primera enfermedad progresiva (PD) documentada (la exploración de confirmación podría ser la exploración de elegibilidad de referencia para este estudio). 3) En la combinación de 5-fluorouracilo (FU)/platino de la Parte 2A con GSK3359609 y cohorte de pembrolizumab, los participantes no deben haber recibido terapia sistémica previa administrada en el entorno recurrente o metastásico (con la excepción de la terapia sistémica administrada como parte del tratamiento multimodal para enfermedad avanzada).
• Tejido tumoral de archivo obtenido en cualquier momento desde el diagnóstico inicial hasta el ingreso al estudio; se requerirá una biopsia de tumor fresco usando un procedimiento que sea seguro para el participante en una lesión no irradiada previamente a menos que la lesión haya progresado si el tejido de archivo no está disponible.
• Aceptar someterse a una biopsia previa al tratamiento y durante el tratamiento y tener una enfermedad susceptible de biopsia requerida en farmacocinética (PK)/farmacodinámica (PD), HNSCC de dosis aleatoria, expansión de dosis de melanoma y cohortes de biomarcadores.
• Enfermedad medible según RECIST versión 1.1. Las lesiones palpables que no se pueden medir mediante evaluaciones radiográficas o fotográficas no se pueden utilizar como la única lesión medible. Cualquier lesión medible de la que se haya realizado una biopsia en la selección no puede seguirse como una lesión objetivo/índice a menos que GlaxoSmithKline (GSK) lo acuerde.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Función adecuada de los órganos.
• Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia (QTcF) <450 milisegundos (mseg) o QTcF <480 mseg para participantes con bloqueo de rama del haz de His.
• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (según lo confirmado por una prueba de gonadotropina coriónica humana beta [beta-hCG] en suero negativa en mujeres con potencial reproductivo), y si no está amamantando o con potencial reproductivo acepta seguir una de las opciones enumerados en el protocolo desde 30 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los participantes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos especificados en el protocolo desde el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Tumor positivo para VPH/EBV documentado según lo determinado por un laboratorio local para las cohortes de expansión positivas para virus combinados de pembrolizumab de las Partes 1B y Parte 2B únicamente.
• Tumor positivo para MSI-H o dMMR documentado según lo determinado por el laboratorio local para las cohortes de expansión de combinación de pembrolizumab de la Parte 1B y la Parte 2B MSI-H/dMMR únicamente.
• Resultado de expresión de ICOS utilizando un ensayo de inmunohistoquímica (IHC) validado analíticamente por el laboratorio central solo para la cohorte de biomarcadores de la Parte 1B.
• Resultado de la expresión génica (GEX) mediante un método validado analíticamente por el laboratorio central (cohorte de biomarcadores de la Parte 1B únicamente).
• Puntaje positivo combinado (CPS) de PD-L1 <1 utilizando el ensayo PD-L1 IHC 22C3 pharmdx aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) mediante pruebas de laboratorio central para la Parte 2B HNSCC PD-L1 CPS <1 Cohorte. El resultado de la prueba documentada del ensayo PD-L1 IHC 22C3 pharmDx aprobado por la FDA en el laboratorio local, si está disponible, puede aceptarse en lugar del resultado de la prueba del laboratorio central.

Criterio de exclusión

• Tratamiento previo con las siguientes terapias:

  • Terapia contra el cáncer dentro de los 30 días o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más corto. Deben haber transcurrido al menos 14 días entre la última dosis del agente anticanceroso anterior y la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Parte 2B (GSK3359609/combinación de pembrolizumab): no se requiere lavado previo con pembrolizumab.
  • Radioterapia previa: permisible si al menos una lesión medible no irradiada está disponible para evaluación según RECIST versión 1.1 o si se irradió una lesión medible solitaria, se documenta la progresión objetiva. Se requiere un lavado de al menos dos semanas antes del inicio del fármaco del estudio para la radiación de cualquier uso previsto en las extremidades para metástasis óseas y 4 semanas para la radiación en el tórax, el cerebro o los órganos viscerales. • Terapia en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias del producto en investigación (lo que sea más corto). Deben haber transcurrido al menos 14 días entre la última dosis del agente en investigación y la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Trasplante alogénico o autólogo previo de médula ósea u otro trasplante de órgano sólido.
• Toxicidad por tratamientos anticancerígenos previos
• Neoplasia maligna invasiva o antecedentes de neoplasia maligna invasiva distinta de la enfermedad en estudio en los últimos dos años, excepto: Cualquier otra neoplasia maligna invasiva para la cual el participante recibió tratamiento definitivo, ha estado libre de enfermedad durante <= 2 años y, en opinión del investigador principal y GSK Medical Monitor no afectará la evaluación de los efectos del tratamiento del estudio sobre la neoplasia maligna objetivo actualmente, puede incluirse en este ensayo clínico; y cáncer de piel no melanoma tratado curativamente.
• Metástasis en el sistema nervioso central (SNC), con la siguiente excepción: • Los participantes que hayan recibido metástasis en el SNC previamente tratadas, estén asintomáticos y no necesiten esteroides al menos 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se excluyen los participantes con meningitis carcinomatosa o diseminación leptomeníngea independientemente de la estabilidad clínica.
• Recibió una transfusión de productos sanguíneos (incluyendo plaquetas o glóbulos rojos) o administración de factores estimulantes de colonias (incluyendo factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, eritropoyetina recombinante) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de GSK3359609.
• Cirugía mayor <= 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes también deben haberse recuperado completamente de cualquier cirugía (mayor o menor) y/o sus complicaciones antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos dos años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., terapia de reemplazo con tiroxina o corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Condición médica concurrente que requiere el uso de medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Las dosis fisiológicas de corticosteroides para el tratamiento de endocrinopatías o esteroides con absorción sistémica mínima, incluidos los corticosteroides tópicos, inhalados o intranasales, pueden continuarse si el participante recibe una dosis estable.
• Condición que requiere tratamiento con inhibidores/inductores potentes del citocromo p (CYP) 450 3A4 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de quimioterapia (el requisito se aplica a los participantes inscritos en la combinación de quimioterapia de la Parte 2 con docetaxel).
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana o prueba positiva para infección activa por hepatitis B o infección activa por hepatitis C.
• Enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
• Antecedentes recientes (dentro de los últimos 6 meses) de diverticulitis aguda, enfermedad inflamatoria intestinal, absceso intraabdominal u obstrucción gastrointestinal que requirió cirugía.
• Recepción de cualquier vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes recientes de terapia de desensibilización con alérgenos dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de hipersensibilidad severa a los anticuerpos monoclonales oa las quimioterapias bajo investigación, incluido cualquier ingrediente utilizado en la formulación.
• Historia o evidencia de anomalías cardíacas.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (actual y pasada), neumonitis (para la exclusión de neumonitis pasada solo si se requirieron esteroides para el tratamiento), enfermedad pulmonar intersticial o neumonía organizada. Nota: Se pueden permitir cambios posteriores a la radiación en el pulmón relacionados con radioterapia previa y/o neumonitis inducida por radiación asintomática que no requiera tratamiento si el investigador y Medical Monitor están de acuerdo.
• Antecedentes recientes (dentro de los 6 meses) de ascitis sintomática no controlada o derrames pleurales.
• Cualquier trastorno médico, psiquiátrico preexistente grave y/o inestable u otra afección que pueda interferir con la seguridad del participante, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.